Старость и смерть — вечные причины человеческих страданий. Ученые считают, что старение можно замедлить, если разобраться в его механизмах. «Эксперт» встретился с ведущими исследователями старения, чтобы выяснить, насколько современная наука продвинулась в понимании старения и в создании методов, способных его замедлить
Старение — главный убийца на планете. Каждый день от заболеваний, связанных с возрастом, умирает сто тысяч человек. Самые распространенные хронические состояния, такие как рак, атеросклероз, диабет или деменция, объединены общим механизмом возникновения, связанным с процессом старения. Начиная с сорока лет риск этих заболеваний, как и риск смерти, удваивается примерно каждые восемь лет.
Но и жить с букетом таких болезней — одно мучение. Между тем глобальная популяция людей старше шестидесяти лет растет быстрее, чем любая из более молодых возрастных групп. В развитых странах через двадцать лет они будут составлять около трети всего взрослого населения. Выход один: максимально продлить здоровый период жизни и интенсифицировать научные исследования, которые позволят затормозить старение или даже полностью выключить, чтобы медицинские затраты с возрастом перестали расти, а человек оставался продуктивным. Пока мы слишком мало знаем о старении — но кое-что важное уже знаем и кое-что уже умеем.
«Я могу продлить жизнь здоровой мыши на 30–40 процентов — с помощью ограничения калорий и вещества под названием рапамицин, — рассказал нам Брайан Кеннеди, один из известнейших в мире исследователей старения. — Идея, правда не совсем в этом, а в том, чтобы увеличить продолжительность именно здоровой жизни, чтобы мышь оставалась молодой. И это тоже получается: те же методы дают примерно такое же увеличение периода молодости, здоровой и активной жизни. То есть мы уже можем замедлить старение у мышей более чем на треть. Получится ли так с человеком? На самом деле мы не пробовали. Люди ведь не очень склонны к ЗОЖ, а тут надо десятилетиями недоедать и пить лекарство. Даже если на десять процентов удастся продлить жизнь, уже будет очень круто! Но мы все еще не знаем, способны ли ограничение калорий или рапамицин продлить жизнь людям».
Старение определяют как развитие эндогенных патологий в позднем периоде жизни, которое усиливается со временем, — и уже по определению ясно, что хорошего в нем мало. Мы привыкли считать старение нормой жизни, а не патологией, просто потому, что ничего не можем с ним поделать.
Биологи ищут смысл любого явления, изучая его роль в эволюции. Но зачем эволюции понадобилось, чтобы живые существа, порезвившись и размножившись, начинали портиться и ломаться? Ответ известен: чтобы ускорить изменчивость путем быстрой смены поколений, то есть убыстрить саму эволюцию.
«Представьте, что живут на свете умный заяц и глупый заяц, — объясняет академик РАН Владимир Скулачев, декан факультета биоинформатики и биоинженерии МГУ. — Они будут плодить глупых и умных зайчат, пока молоды, потому что нет зверя, который бы их догнал, они от кого хочешь убегут. Но постепенно они стареют, у них начинается саркопения, то есть в мышцах уменьшается количество мышечных клеток, зайцы становятся дряблыми и все медленнее бегают. И теперь уже глупый заяц, не знающий лисьих повадок, будет съеден и перестанет плодить глупых зайчат. А умный хитростью от лисы уйдет и продолжит размножаться».
У людей с эволюцией все давно запуталось, успешнее всех размножаются далеко не самые умные. Но генетическая программа у нас все та же, и мы продолжаем стареть — только уже без всякого эволюционного смысла, а просто по инерции.
Какой именно механизм обеспечивает старение? Может, дело в простом накоплении ошибок? Но до определенного момента ошибки успешно чинятся, клетки обновляются. Да и продолжительность жизни у разных видов варьирует в слишком широких пределах: почему-то у мыши все ломается за пару лет, а у кита — за пару сотен лет.
Некоторые биологи, среди которых и Владимир Скулачев, считают, что в наших генах есть программа медленного самоубийства организма, которая запускает старение. «Мы носим в себе семена смерти», — как говорил выдвинувший эту гипотезу эволюционист Август Вейсман. Другие полагают, что мы стареем и умираем от работы тех же самых механизмов, которые обеспечивали нам рост и развитие в юности, — просто эволюция не позаботилась о том, чтобы их вовремя отключить. Третьи считают, что старение — это просто накопление поломок в самых разных системах организма, с которыми постепенно перестают справляться механизмы гомеостаза.
— Старение — это прогрессирующее снижение жизнеспособности организма с возрастом, — рассказывает член-корреспондент РАН Алексей Москалев, заведующий лабораторией генетики продолжительности жизни и старения в Московском физико-техническом институте. — Но у разных людей оно происходит с разной скоростью, поэтому ученые стремятся выделить критерии, позволяющие судить о степени старения независимо от хронологического возраста — допустим, по количеству повреждений ДНК. Если перечислить эти критерии, появится впечатление, что старение — это набор очень разных явлений, которые протекают на разных уровнях организации живой материи — молекулярном, клеточном, на уровне клеточных взаимодействий и на уровне функциональных систем, таких как дыхательная или кровеносная.
С возрастом все большая часть клеток утрачивает способность к делению, нарушается регенерация тканей — это называется клеточное старение. Клетки должны постоянно обновляться, ведь они изнашиваются. Некоторые клетки переходят к программе самоубийства. Эволюция предусмотрела, что если ДНК клетки сильно повреждена, то запускается программа самоликвидации клетки, чтобы ее потомки не переродились в раковые клетки.
Нарушаются и коммуникации между клетками. Допустим, чтобы стволовая клетка поделилась, она должна получить инструкцию — белковую молекулу. Эта молекула означает, что надо поделиться и дать начало определенному виду клеток крови. А если клетка получает неправильные сигналы, то либо ускоренно начинает делиться, либо перестает, либо дает начало неправильному типу клеток. В результате на уровне системы кровообращения уже возникают такие изменения, как тромбозы, атеросклероз, нарушается кровоснабжение сердечных мышц, головного мозга, инсульты, инфаркты…
Все эти разноуровневые процессы — следствия нарушения внутреннего равновесия в живой системе, когда ломаются механизмы саморегуляции, которые в норме компенсируют и ремонтируют сбои в работе организма, поддерживают гомеостаз. ДНК клетки, ее «мозговой центр», повреждается, в ней накапливаются ошибки. Клетки посылают друг другу неверные химические сигналы, перестают правильно работать ферменты, которые регулируют активность генов. ДНК — это как пианино, а ферменты как бы играют на этом пианино музыку — так и протекает жизнь клетки. Но по мере старения мелодия получается все более фальшивой.
— Считать ли старение болезнью — вопрос терминологии, на него можно ответить по-разному, — объясняет Алексей Москалев. — Есть, например, такая точка зрения, сформулированная Михаилом Благосклонным, что старение — это совокупность болезней старости. Я же склоняюсь к другой концепции, сформулированной Клаудио Франчески, который говорит, что у старения и возрастзависимых заболеваний общие патофизиологические процессы. И возрастзависимые заболевания — это пример ускоренного старения. Если эти заболевания убрать, старение будет вялотекущим, медленным — так, у долгожителей только в девяносто лет начинаются типичные проблемы старческого возраста. Получается, если мы выявим патофизиологические механизмы старения, то, влияя на них, мы сможем одновременно и убрать возрастзависимые заболевания и замедлить старение.
Но для этого нам необходима персонализация медицины — ведь у каждого человека свой профиль старения. Красивую фразу я слышал в одном докладе: «Мы рождаемся копиями, а умираем оригиналами». С возрастом мы приобретаем очень индивидуальные черты: у кого-то перекос в инсулинорезистентность, у кого-то склонность к воспалениям, у кого-то генетическая нестабильность, ведущая к раку. Мне бы хотелось сделать что-то вроде диаграммы, когда ты сдаешь серию тестов, а в результате становятся видны разные механизмы старения, допустим, в виде столбцов разной высоты. Надо корректировать именно ваши проблемные места — кому-то сосудистый возраст снижать, а кому-то теломеры удлинять.
Медицина будущего — это профилактическая медицина. Если мы выявим механизмы старения и научимся влиять на них, то победим и возрастзависимые заболевания.
А в современной медицине старение болезнью никто не признает — это не выгодно никому, кроме немногочисленных энтузиастов антиэйджинга. Если старение включат в список болезней, разным производителям БАДов и косметологам придется доказывать безопасность и эффективность своих методов в борьбе со старением, а пока это не болезнь, делать ничего не надо. Да и врачи: они не понимают, как лечить простуду, что им делать со старением? Для начала надо дать им в руки какие-то инструменты: тесты для диагностики и шприцы с лекарствами от старения. А если их нет, проще признать естественность старения, тогда с ним ничего не надо делать.
Но сейчас появилась позитивная тенденция: в Международную классификацию болезней (МКБ), официальный перечень заболеваний, благодаря усилиям энтузиастов стали включать «возрастассоциированные состояния», то есть если не само старение, то состояния, с ним связанные. Пару лет назад в МКБ попала саркопения — утрата мышечных волокон. А еще недавно врачи считали это нормальной частью старения. Мышцы становятся дряблыми, человек перестает ходить, падает, умирает, ну и что? Он же старый.
— Для меня ключевой вопрос не столько в том, что такое старение, сколько в том, как природа вообще регулирует продолжительность жизни, — рассказал нам профессор медицинской школы Гарвардского университета, действительный член Национальной академии наук США Вадим Гладышев. — Ведь продолжительность жизни животных разных видов различается — от нескольких дней до нескольких столетий. Ясно, что она генетически обусловлена и по мере эволюции меняется в ту или в другую сторону. Продолжительность жизни млекопитающих четко связана с продолжительностью созревания организма, продолжительностью детства и с массой тела организма — чем больше организм, тем дольше он обычно живет. Землеройка и кит — млекопитающие, имеют общего предка, но землеройка живет год, а кит — больше двухсот лет.
Поселите муху, мышь, собаку и человека в один дом — так, чтобы они дышали одним воздухом, ели одну и ту же еду, — чтобы все факторы окружающей среды были бы одинаковы. И что бы вы ни делали, муха будет жить три месяца, мышь — максимум три года, собака — максимум пятнадцать лет, а человек может сто лет прожить. Это говорит о том, что основа продолжительности жизни — это все-таки генетическая составляющая. Но если мы рассматриваем разницу в продолжительности жизни внутри вида, например среди всех собак, то основную роль уже играет фактор окружающей среды, а гены дают лишь около четверти вклада.
Некоторые организмы нашли способ не стареть, потому что они могут возобновить свои составляющие, постоянно удаляя старые клетки и производя молодые клетки. Например, гидра.
Есть и млекопитающие, которым удалось очень сильно замедлить старение. Например, многие летучие мыши. Или голый землекоп — грызун размером с мышь, но живущий в десять раз дольше мыши. У него удивительная невосприимчивость к раку. Были исследования, которые просто поражали: на кожу наносили канцероген, у ста процентов мышей рак, у землекопов — ни одного случая. Если его посадить на двадцать минут в камеру без кислорода, он выживает. При этом он единственное млекопитающее, которое не контролирует температуру своего тела. Живет в своих норах в Африке, и, когда ему жарко, просто глубже спускается, когда холодно — поднимается.
Мы пытаемся изучать такие пары видов, максимально близкие друг к другу эволюционно. Например, обычную мышь и голого землекопа. Больше тридцати лет назад первых землекопов привезли в лабораторию, они там и живут, и умирают в основном в драках с другими землекопами, хотя иногда и от других, не всегда понятных причин. Самому старому из них сейчас тридцать восемь лет, так что мы пока не знаем, какая у землекопов максимальная продолжительность жизни.
Среди прочего, Вадим Гладышев известен тем, что расшифровал и первым начал исследовать геномы двух знаменитостей среди животных с необычно долгим сроком жизни — голого землекопа и ночницы Брандта.
— Ночница Брандта — эта одна из летучих мышей, которая водится и в России, она живет больше сорока лет. То есть на самом деле неизвестно, сколько она живет, просто была программа окольцевания животных, ее окольцевали, а через сорок лет поймали. Это одно из самых маленьких млекопитающих, весит порядка четырех-восьми граммов. И при этом летает, что вообще уникально в плане продолжительности жизни, ведь при полете тратится огромное количество ресурсов. Как природа делает это? Как бы и нам то же самое сделать?
Мы изучили ее геном и нашли несколько особенностей в ее генах. Например, у нее отключены два гена — рецептор гормона роста и рецептор инсулинового фактора. Эти два гена очень хорошо известны в связи с изучением старения. Если воздействовать на эти участки, отключать их, то организмы становятся меньше, а живут дольше. Мышь, которой заблокировали ген рецептора гормона роста, стала карликовой, а живет в два раза дольше. Но у нее есть и много других адаптаций, то есть речь идет не об одном механизме, продлевающем жизнь, а о целом наборе. Получается, к долгой жизни их привела эволюция — они нашли такую нишу, где выгодно жить долго.
В нашем геноме тоже уже известны сотни генетических вариантов, немного влияющих на продолжительность жизни, но не известно ни одного гена, который давал бы очень сильный вклад в нее.
Не так просто встретить настоящих долгожителей — только один из четырех-пяти тысяч людей доживает до ста лет. Но профессор Университета Болоньи Клаудио Франчески за двадцать лет исследований изучил тысячи долгожителей и супердолгожителей (тех, кому больше ста десяти лет) из разных регионов мира.
— Самое заметное и удивительное отличие долгожителей в том и состоит, что они живут на тридцать-сорок лет дольше, и большинство из них избежали заболеваний, связанных со старением, — рассказал нам Франчески. — Даже если они заболевают, то значительно позже — лет на двадцать-тридцать. Конечно, по большей части это женщины. Их уже постаревшие дети тоже в очень хорошей форме для своих семидесяти лет. Если у вас в роду были долгожители, ваши шансы дожить до ста лет резко повышаются.
Но долгожители из разных мест отличаются друг от друга — у них разная генетика и разные условия жизни. На севере Италии соотношение между столетними женщинами и мужчинами — семь к одному в пользу женщин. Но на Сардинии, в провинции Нуоро, где я вел исследования, соотношение другое — один к одному.
Чем дольше живет человек после восьмидесяти лет, тем больше в этом роль генов. У долгожителей есть, например, особые гены-протекторы, то есть защитники, препятствующие развитию возрастных болезней. Удалось найти и некоторые физиологические механизмы, отличающие долгожителей. Например, мы взяли у них лимфоциты, иммунные клетки и обнаружили, что в отличие от лимфоцитов других людей в отсутствие питательных веществ они начинали поедать другие клетки, становились «каннибалами», чтобы выжить.
Моя основная идея — воспалительные процессы играют огромную роль в старении. Вы начинаете производить все больше мусора, все больше поврежденных клеток и сигналов о повреждениях. Эти сигналы активируют иммунную систему, стимулируется воспалительный процесс, который и порождает основные заболевания, связанные со старением. Эта моя гипотеза старения как хронического воспаления, которое со временем только увеличивается, сейчас стала очень популярной, может быть, даже большинство исследователей на сегодняшний день ее поддерживает.
Звучит парадоксально, но, если всему виной иммунная система, которая вызывает воспаления, получается, иммунитет надо не повышать, а снижать. Именно поэтому такие вещества, как аспирин или иммунодепрессант рапамицин, при определенных условиях показали себя как перспективные «лекарства от старости» — они подавляют воспаления.
А еще оказалось, что у столетних людей есть важные отличия в микробиоте — бактериях, населяющих кишечник. У бактерий, населяющих наш организм, в сто раз больше генов, чем у нас самих, и некоторые из этих генов, похоже, играют важную роль в долголетии. Сейчас стало возможным пересаживать микробиоту от одного человека к другому. Этим способом можно вылечить некоторые воспалительные заболевания кишечника, а можно, наоборот, заразить ожирением, как было показано на мышах. Нам еще надо поизучать этот вопрос, но возможно эффективнее окажется трансплантация микробиоты молодых людей пожилым.
А пока мы ждем эффективных лекарств и терапий, стоит заняться обеспечением собственного здорового долголетия — тем более что есть методы, эффективность которых подтверждена наукой. Главные из них хорошо известны: качество сна, диета, режим дня, физическая активность, социальная востребованность…
«Есть счастливчики, обладатели удачных генов, которые могут дожить до ста лет, не ведя здоровый образ жизни, просто потому, что их ферменты борьбы со стрессом лучше работают — это феномен семейного долголетия, передающийся из поколения в поколение. Но большей части человечества это не касается, для нас очень многое зависит от образа жизни, — рассказывает Клаудио Франчески. — Я вел большой проект по изучению питания долгожителей и убедился в важной роли средиземноморской диеты в сочетании с физической активностью. Средиземноморская диета — это оливковое масло, рыба, фрукты и много воды. Особенно пожилые люди должны пить много воды, у них организм склонен терять воду, что весьма плохо отражается на работе сердца, да и не только на ней. Так что, пожалуйста, пейте воду. А не водку! Впрочем, бокал вина в день скорее полезен — но не из-за модного ресвератрола, который содержится в красном вине и якобы продлевает жизнь. Просто вино помогает снять стресс и вообще вещь хорошая, если не пить его литрами. Еще очень хорошо, если средиземноморскую диету обогатить витамином D и фолиевой кислотой, особенно в пожилом возрасте.
Но как долго ли придется ждать создания терапий, способных существенно продлить здоровый период жизни?
— Я уже четверть века изучаю старение, и у меня впечатление, что мы только поскребли по поверхности, — отвечает профессор Франчески. — Накоплено множество разрозненных фактов, но не хватает объединяющих их концепций. К тому же способы продления жизни для русских не обязательно должны быть такими же, как для итальянцев: у вас другая генетика и другая среда. Есть много способов дожить до ста лет, скажу больше: каждый долгожитель нашел свой собственный, в чем-то уникальный способ».
Другие исследователи старения проявляют несколько больший оптимизм, например Алексей Москалев:
— В последние годы стало заметно поступательное движение в области исследований старения. Еще несколько лет назад все выясняли роль того или иного гена в старении и долголетии, то есть это были фундаментальные работы. А сейчас больше прикладных исследований — изучают скорость старения и встроенные в нас биологические часы, ищут биомаркеры, позволяющие определить биологический возраст разных систем организма, исследуют конкретные методы интервенции. Стало появляться все больше клиницистов, — теперь это примерно половина участников конференций по изучению старения. Появилось большое количество сравнительных исследований, которые сильно повлияли на курс движения геронтологии: Вадим Гладышев, Вера Горбунова, Андрей Силуянов, которые сейчас работают в США, изучают процессы старения на долгоживущих млекопитающих. Вадим показал, что если поставить в один ряд всех этих долгоживущих млекопитающих, то многие изменения в активности их генов очень схожи. Но нельзя подобрать такую таблетку «от всего» — эти изменения касаются мозга, почек, печени и так далее, причем изменения в разных тканях специфические, у них нет одной общей причины. Много внимания стали уделять эпигенетике — механизмам, регулирующим активность тех или иных генов. У долгожителей обнаружили, что неизменность активности генов и лежит в основе такой долгой жизни. А значит, надо научиться поддерживать эту активность как можно дольше, воздействуя на эпигенетические механизмы.
В мире идет разработка эффективных лекарств, увеличивающих продолжительность жизни человека. Среди них есть несколько препаратов, которые ученые признают наиболее перспективными
Рапамицин
Михаил Благосклонный, профессор Онкологического института Розвелл-Парка:
— Рапамицин выделяется бактерией, которая живет на острове Пасхи. Она его вырабатывает, чтобы подавить рост грибков, как грибки вырабатывают пенициллин против бактерий. Но старение — это, если говорить примитивно, продолжение роста. Поэтому грибки перестают размножаться и расти, но начинают долго жить. Механизм действия рапамицина очень похож на механизм низкокалорийной диеты. Нам очень повезло, что он работает не только на грибках, но и на млекопитающих. Но поскольку он подавляет рост, то подойдет только для взрослых. Пока его используют при пересадке органов для подавления иммунитета, но в разных лабораториях идет большая работа над его модификациями, которые позволят использовать его как геропротектор без побочных эффектов.
Метформин
Нир Барзилай, директор Института геронтологии при Медицинском колледже Альберта Эйнштейна:
— Метформин — это лекарство для лечения и профилактики сахарного диабета. Это единственный из перспективных геропротекторов, который используется в медицине уже шестьдесят лет и не показал особых побочных эффектов. Его, кстати, открыли в России. И вот оказалось, что он эффективен не только при диабете, а существенно продлевает жизнь лабораторным животным, способствует предотвращению рака, сердечно-сосудистых заболеваний и даже когнитивных расстройств. Я и сам его постоянно принимаю, но больше потому, что у меня диабет.
Гиалуроновая кислота
Вера Горбунова, профессор Университета Рочестера:
— Гиалуроновую кислоту вырабатывает организм голого землекопа — похоже, благодаря ее защитным свойствам он и живет так долго. У молекулы гиалуроновой кислоты есть короткая и длинная формы. Короткую форму используют в косметических целях — в ботоксе — для разглаживания морщин. Но она вызывает воспаления. А длинная, которая у землекопа, наоборот, противовоспалительная и, видимо, противораковая: она как бы говорит клеткам, отвечающим за воспаление, что им не надо больше делиться. Но ее молекулы не проходят через клеточные мембраны: они слишком большие. Если мы хотим лечить с ее помощью рак и старение, нужно придумать способ ее доставки или разработать молекулы, которые будут мешать работе белков, разрушающих гиалуроновую кислоту у нас в организме. Этим мы и занимаемся».
Геропротекторы — лекарства, замедляющие старение и увеличивающие продолжительность жизни. Пока, правда, большая часть геропротекторов, на которые исследователи возлагают надежды, продлевает жизнь лабораторным животным, а что касается людей — никаких гарантий нет.
Генная терапия — введение человеку новых генов или изменение имеющихся. Применяется для лечения генетических заболеваний, но в перспективе является самым действенным методом борьбы со старением. Да и вообще доступ к управлению своей собственной генетической программой — это какая-то фантастика, трудно даже представить его последствия.
Регенеративная медицина — выращивание новых органов из стволовых клеток пациента с последующей заменой ими пришедших в негодность частей организма. В клиниках это научились успешно проделывать пока только с несколькими не очень сложными органами: трахеей, пищеводом, сосудами, но опыты на животных внушают оптимизм. Специалисты мечтают, что когда-нибудь необходимость в пересадке органов отпадет: мы научимся обновлять их с помощью собственных стволовых клеток прямо внутри тела.
Киборгизация — путь к радикальному продлению жизни, предусматривающий замену частей или всего тела кибернетическими аналогами. Для большинства органов такие аналоги делать уже научились, но нет никакой необходимости создавать точные копии наших органов и тела. Самое сложное — заменить мозг. Энтузиасты мечтают о «загрузке» сознания на искусственный носитель, но как именно это сделать, никто не представляет. Пока мы не понимаем, что такое сознание, «загрузить» его куда-либо представляется крайне проблематичным.