В России начали бороться с опухолями с помощью терапевтических вакцин. Их уже разрабатывает целый ряд компаний
Россиянину с меланомой впервые ввели терапевтическую мРНК-вакцину «Неоонковак», созданную в НМИЦ радиологии Минздрава. Это персонализированный препарат, который создается для конкретного пациента с учетом генетического профиля именно его раковых и здоровых клеток. Ожидается, что вакцинация станет более эффективным и безопасным методом, чем традиционная химиотерапия, и откроет новую эру в лечении онкологических заболеваний.
В этой сфере уже есть более десятка разработок, и четыре из них — в России. Так, ФНКЦ физико-химической медицины им. академика Ю. М. Лопухина представил мРНК-вакцину «Онкопепт» для лечения рака кишечника, а НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина — мРНК-вакцину «Неовак-РОНЦ». Все три российские вакцины получили разрешение Минздрава сразу на применение, без предварительного проведения клинических исследований: регулятор заявил, что при индивидуальной терапии допустимы исключения. В прошлом году такой подход был закреплен отдельным постановлением правительства. НМИЦ радиологии первым начал использование нового онкопрепарата на практике.
При этом зарубежные разработчики, в том числе создавшие персональные онкопрепараты намного раньше нас, идут по пути многолетних исследований. У нас же новые вакцины уже включили в программу ОМС, то есть получать их за счет бюджета сможет широкий круг пациентов.
В мире созданы десятки препаратов и разных методов лечения онкологических заболеваний, и тем не менее они остаются второй после сердечно-сосудистых катастроф причиной смертности. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует рост числа онкологических заболеваний в мире с 20 млн новых случаев в год в 2022-м до 35 млн к 2050 году.
Однако у всех традиционных методов, как правило, имеются негативные последствия. Например, удаление опухоли хирургическим путем не гарантирует, что проблема не вернется; облучение раковых клеток сопровождается радиационным поражением соседних здоровых, а токсичные химические препараты, убивая новообразование, параллельно наносят вред почти всем органам. До сих пор наиболее передовыми считались таргетная терапия (помещение внутрь раковой клетки биомолекул-разрушителей) и иммунотерапия (введение пациенту Т-лимфоцитов или CAR-T-клеток — модифицированных в пробирке лимфоцитов, способных распознавать патогены или враждебные клетки и уничтожать их). Практикуется также лечение интерферонами, вызывающими общий иммунный ответ организма.
«Технологии традиционной онкотерапии совершенствуются, но не дают заметного прорыва, поскольку одни методы наносят серьезный урон организму, а другие не всегда распознают мишени — новообразования, — говорит старший научный сотрудник Института клинической онкологии ОНЦ РАМН Евгений Черемушкин. — Все варианты лечения эффективны в разной степени, и их часто комбинируют, поскольку раковые клетки постоянно мутируют: на их поверхности образуются новые неоантигены, которые Т-лимфоциты распознать уже не могут. То есть опухоль маскируется под здоровые клетки. Кроме того, по статистике, до 30 процентов онкобольных погибает от побочных эффектов лечения».
Многообещающие перспективы в борьбе со злокачественными новообразованиями и мутациями онкоклеток врачи видят у мРНК-вакцин.
В отличие от классических мРНК-вакцины содержат не целый ослабленный патоген (вирус), а лишь его часть — копии белков-антигенов, находящихся на поверхности патогенов или клеток. Клетки человека могут собирать несколько видов копий антигенов для разных патогенов, давая в итоге более широкий иммунный ответ. Но действовать таким образом способны только персонализированные препараты, созданные для конкретного пациента с учетом генетического профиля именно его патогена и его же здоровых клеток. Помимо мРНК-вакцин персонализированными могут быть пептидные вакцины (в их основе цепочки аминокислот — копии антигенов патогенов или опухоли), которые сегодня активно разрабатываются российскими научно-медицинскими центрами, в том числе для лечения онкологических заболеваний.
Пептидные и мРНК-вакцины изначально создавались для борьбы с вирусами и бактериями. В России это были мРНК-вакцина «Спутник V» и пептидная «ЭпиВакКорона» от COVID-19. Параллельно в мире проводились испытания онкопрепаратов аналогичного типа. Считается, что пептидные вакцины дают меньший иммунный ответ, чем мРНК, поэтому первые приходится вводить многократно (чего в принципе нельзя делать с классическими вакцинами). А нуклеотидные варианты несут более точную «инструкцию» по воспроизводству антигенов онкоклетки.
Глава НМИЦ радиологии академик РАН Андрей Каприн: «Впервые мы применили мРНК-вакцину, созданную под конкретного пациента. Это принципиально иной подход, призванный не просто лечить заболевание, а «обучать» иммунную систему распознавать и уничтожать именно те клетки, которые представляют угрозу»
«Противораковые вакцины произведут революцию в лечении. Это более целенаправленный подход к мишеням опухоли с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с традиционными методами лечения, — поясняет заведующий сектором кафедры вирусологии биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова Николай Никитин. — Весьма перспективно выглядят вакцины на основе нуклеиновых кислот (ДНК или мРНК), потому что они позволяют доставлять не один, а сразу несколько разных опухоль-специфических антигенов с необходимыми соматическими мутациями». То, что такие вакцины содержат коды десятков возможных антигенов опухолевых клеток, важно, поскольку одно и то же новообразование может маскироваться, каждый раз выставляя на поверхность клетки новые неоантигены (измененные антигены), в зависимости от генетического профиля человека.
Вакцины на основе мРНК разрабатывались еще в 1990-е. Уже к 1995 году на мышах испытали мРНК-препараты против рака шейки матки, гепатоцеллюлярной карциномы и меланомы. Последняя обладает способностью вызывать максимальный иммунный ответ, поэтому вакцина от нее считалась наиболее простой в исполнении. Число мРНК-вакцин множилось по мере появления более совершенных методов секвенирования (считывания нуклеотидных последовательностей) генома, позволивших получать более точный генетический профиль клеток и вычислять их антигены. Сейчас в мире существует более десятка вакцин такого типа, в том числе онкологических.
Первого апреля 60-летнему пациенту из Курской области с диагнозом «меланома» (один из видов рака кожи) в НМИЦ радиологии ввели первую в России мРНК-онковакцину «Неоонковак». Препарат разработан НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина совместно с Центром радиологии Минздрава при содействии НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи. Вакцину пациенту будут вводить поэтапно: в 1-й, 8-й и 15-й дни терапии с увеличением дозы, а затем раз в 21 день — всего 10 раз.
«Сегодня мы находимся в точке, когда онкология становится по-настоящему персонализированной, — заявил после введения онковакцины больному глава НМИЦ радиологии академик РАН Андрей Каприн. — Впервые мы применили мРНК-вакцину, созданную под конкретного пациента. Это принципиально иной подход, призванный не просто лечить заболевание, а обучать иммунную систему распознавать и уничтожать именно те клетки, которые представляют угрозу».
Испытания «Неоонковака» на мышах показали впечатляющие результаты: у привитых животных размеры опухоли уже на 15-й день стали заметно меньше, чем у непривитых. Кроме того, привитые грызуны остались живы, а остальные погибли между 19-м и 22-м днем. Однако как препарат подействует на человека, можно будет оценить только после нескольких месяцев наблюдений.
Пока вакцину разрешено использовать лишь в сочетании с иммунотерапией. «Это необходимо для подстраховки: неизвестно, как новый метод сработает и сработает ли вообще. А время упускать нельзя, иначе опухоль будет прогрессировать, — рассказывает Евгений Черемушкин. — Но если вакцина окажется эффективной и размеры новообразований начнут уменьшаться, то, возможно, в будущем такие препараты станут основным средством лечения, причем на ранних стадиях».
По словам Николая Никитина, онкопрепараты нового типа лишь условно называются вакцинами, поскольку имеют схожий принцип действия: обучение Т-клеток распознавать антигены. «Противовирусные вакцины нацелены на предотвращение болезни; онковакцины же, напротив, вводятся только после обнаружения опухоли и никогда — здоровым людям, — напоминает ученый. — Однако, поскольку они помогают организму вырабатывать антитела, их причислили к вакцинам — с оговоркой, что это терапевтические вакцины, то есть работающие с уже имеющейся проблемой».
Основной производственной базой для создания и масштабирования мРНК-вакцин сегодня является НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России. «На территории центра построен большой производственный комплекс для выпуска мРНК-вакцин — не только онкологических, но и противоинфекционных», — сообщил в начале апреля директор НИЦЭМ академик РАН Денис Логунов.
По словам Евгения Черемушкина, необходимыми мощностями Центр им. Гамалеи обзавелся во время пандемии, в 2020–2021 годах. «Тогда же специалисты центра разработали собственную уникальную технологию для производства мРНК-вакцины “Спутник V”, что, собственно, и приблизило появление мРНК-онковакцин: здесь их можно массово выпускать», — говорит врач-онколог.
Источник в НИЦЭМ рассказал, как создавалась онковакцина. Сначала медики взяли у больного клетки опухоли и здоровые клетки и запустили процесс секвенирования их ДНК. Затем подключились инженеры-биоинформатики: с помощью специального программного комплекса, состоящего из нескольких серверов и множества компьютеров, они сравнивали ДНК здоровых и больных клеток. «Программа перебирала сотни тысяч комбинаций генов, чтобы выявить поломки в больной клетке. Поломки — это нарушенные геномные цепочки, приводящие к опухоли, они и становились кандидатами в мишени для Т-лимфоцитов, — объясняет эксперт. — Потом такие цепочки собрали в матрицу РНК, по которой в клетках будут продуцироваться антигены. Таким образом Т-лимфоциты смогут распознавать разные антигены онкоклетки». Далее готовую мРНК (или пептиды) помещают на полимерные или бионаночастицы — носители, позволяющие сохранить мРНК от разрушений при попадании в кровь и клетки.
По такой же технологии Центр им. Гамалеи помог НМИЦ онкологии им. Блохина создать персонализированную мРНК-вакцину «Неовак-РОНЦ». Это более узкоспециализированный препарат, предназначенный для терапии меланомы IIB–IV стадий после хирургического удаления метастатических очагов в комбинации с ингибитором для иммунотерапии. «Неовак-РОНЦ» также получил разрешение Минздрава на клиническое применение. Производить свою вакцину Центр им. Блохина планирует на мощностях НИЦЭМ им. Гамалеи.
Там же будет выпускаться одобренная ведомством персонализированная пептидная вакцина «Онкопепт», разработанная ФНКЦ физико-химической медицины им. Ю. М. Лопухина ФМБА России и предназначенная для пациентов с метастатическим колоректальным раком.
Цикл производства нескольких доз вакцины для курса лечения одного пациента занимает три-четыре месяца, в нем задействованы десятки специалистов — врачей, ученых, биопрограммистов.
На прошлой неделе премьер-министр Михаил Мишустин объявил, что персонализированные онковакцины уже включены в программу госгарантий оказания медицинской помощи, то есть лечение ими будет оплачено из Фонда ОМС. Это, безусловно, важно для больных, поскольку терапия онковакцинами обходится в среднем в 5,5 млн рублей, из которых 2 млн — стоимость обязательного к применению иммунологического препарата пембролизумаб. «Таким образом, эта прорывная технология лечения очень скоро станет доступна для граждан нашей страны, нуждающихся по медицинским показаниям в таком лечении», — заявил министр здравоохранения Михаил Мурашко.
Больных меланомой граждан уже собирает НМИЦ радиологии: на сайте центра размещена подробная информация о том, что представляет собой «Неоонковак» и как он действует, кому предназначена терапия, какие документы надо собрать и куда позвонить. Вакцинировать предлагают пациентов с меланомой, еще не проходивших лечения, с рецидивом после лечения и с опухолью IIB–IV стадий (но если есть метастазы в мозге, препарат противопоказан). После дообследования онкобольного в центре будет собран консилиум с участием комиссии по индивидуальным биотехнологическим препаратам, который решит, надо применять терапию онковакциной или нет. Если решение окажется положительным, пациент в течение трех-четырех месяцев станет проходить иммунотерапию, а параллельно для него начнут изготавливать вакцину.
Стоимость терапии онковакцинами составляет 5,5 млн рублей, из которых 2 млн будет стоить обязательный к применению иммунологический препарат пембролизумаб
Источник в Центре им. Гамалеи напоминает: онковакцины запустили в производство без проведения клинических испытаний, потому что это индивидуальные биотехнологические препараты, которым полагается упрощенная процедура. В прошлом году в закон «Об обращении лекарственных средств» были внесены поправки, и теперь персонализированные биопрепараты не подлежат обязательной регистрации. Тогда же постановлением правительства «О биотехнологических лекарственных препаратах… специально изготовленных для конкретного пациента…» были утверждены правила, согласно которым такие вещества обязаны проходить лишь доклинические исследования. Такие испытания проводятся в течение нескольких месяцев «путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности индивидуальных биотехнологических лекарственных препаратов».
Генеральный директор Ассоциации организаций клинических исследований Светлана Завидова считает: «Должны быть хотя бы укороченные по срокам испытания на добровольцах. Включать инновационные препараты в систему ОМС до сертификации — неправильно».
Председатель консультационного совета Центра развития здравоохранения Московской школы управления «Сколково» Юрий Крестинский полагает, что первые пациенты, которые получат онковакцины, и станут теми самым добровольцами. «Применять онкопрепараты без длительных исследований, возможно, разрешили потому, что речь идет о больных с неблагоприятным прогнозом. Они, как правило, согласны попробовать что угодно, — говорит он. — Тем более что новые методы лечения для подстраховки совмещены с традиционными».
В России есть и другие разработчики персонализированных онковакцин — НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова и фармкомпания «Промомед». Первый с 2010 года занимается созданием пептидной вакцины от меланомы и саркомы и уже несколько лет ведет клинические исследования на 800 добровольцах. В этом году планируется начать серийное производство нового препарата на мощностях центра.
«Мы лечим пациентов, которым никто не сумел помочь, от которых отказались все врачи, — рассказывает директор НМИЦ онкологии Алексей Беляев. — Мы видим людей, которые должны были умереть от саркомы или миобластомы, но они живут годами. Эффект есть даже у больных с четвертой стадией».
Что касается «Промомеда», то эта фармкомпания разработала универсальную пептидную онковакцину, которая содержит антигены рака легкого, молочной железы и ЖКТ. Мультитаргетные препараты нацелены одновременно на несколько разных антигенов — при таком подходе медикам удается преодолеть резистентность опухоли, активировать комплексный иммунный ответ, повысить долгосрочную эффективность терапии и снизить риск рецидивов. «Доклинические исследования доказали действенность технологии и молекулы, — отмечает директор по новым продуктам “Промомед” Кира Заславская. — Сейчас мы проводим дополнительные эксперименты и готовимся к клиническим исследованиям. Предстоит масштабировать процесс производства и завершить требуемые испытания на животных. Первое применение у человека планируется в перспективе одного года». То есть клинические исследования будут упрощенными, но они будут.
Сейчас в мире на подходе несколько персонализированных онковакцин. Компании начали разрабатывать их раньше российских научных центров, но притормозили на клинических исследованиях с последующим многолетним наблюдением за пациентами.
Пионерами в этой области являются немецкая BioNTech и американская Pfizer, сегодня они совместно трудятся над вакцинами от 30 видов онкологии. А первое в мире клиническое исследование онковакцины против меланомы было проведено на 13 пациентах еще в 2013 году. Спустя пять лет компании отчитались, что у всех испытуемых отмечался устойчивый иммунный ответ в течение всего периода лечения, у большинства сократилось число рецидивов, а у двоих опухоль начала исчезать. В 2016 году компании организовали исследование эффективности вакцины от рака груди у пациенток после хирургического лечения — через четыре года иммунный ответ наблюдался у всех 14 пациенток, а 11 из них вышли в длительную, до нескольких лет, ремиссию, в течение которой им продолжали делать инъекции. И теперь разработчики готовы выпустить свою вакцину на рынок.
В 2019 году компании также инициировали пятилетнее исследование (I и II фазы) универсальной онковакцины «Цевумеран», которая нацелена сразу на несколько видов рака: меланому, рак легких, колоректальный рак и карциному поджелудочной железы. В ходе экспериментов с участием 272 добровольцев ученые изучали безопасность, эффективность и побочные эффекты нового препарата. И уже получены первые данные: у пациентов, чей иммунитет ответил на вакцину, то есть начал продуцировать антитела, наблюдались лишь такие побочные эффекты, как лихорадка и повышенное давление. Более подробного отчета пока нет. Но компании уже заявили, что готовы приступить к производству онковакцины против рака легких и кишечника в 2026 году.
Другие фармгиганты из США, Moderna и Merck & Co, совместно разработали персонализированную мультивакцину от рака легкого, меланомы, уротелиальной карциномы, плоскоклеточного рака головы и шеи, колоректального рака и еще трех видов опухолей. Компании еще в 2017 году начали первую фазу клинических исследований на десятках пациентах, изучая переносимость, безопасность и эффективность препарата. Полных результатов пока нет, но известно, что вакцину против меланомы в 2019 году они вывели на вторую и третью фазы испытаний, которые продлятся 10 (!) лет. При этом 257 пациентов разделили на две группы: тех, кто получает онковакцину в сочетании с иммуномодулятором пембролизумабом, и тех, кто лечится только последним. Промежуточные итоги показали, что через 18 месяцев наблюдения метастазы или смертельный исход в группе комбинированного лечения отмечались у 8% пациентов, а при монотерапии пембролизумабом — у 24%. Через 23–24 месяца комбинированное лечение значимо улучшило выживаемость, снизив риск рецидива или смерти на 44% по сравнению с монотерапией; через три года этот показатель достиг 49%. Такие цифры считаются успешным результатом.
Сильные позиции в части разработки онковакцин у Китая, где этим занимаются несколько компаний. Крупнейшая из них, Stemirna Therapeutics, позиционирует себя как ведущую в мире и единственную в КНР, обладающую знаниями и технологиями для проектирования, синтеза и модификации мРНК-вакцин. Первое клиническое испытание своей персонализированной мРНК-мультивакцины против рака поджелудочной железы, кишечника и пищевода корпорация провела в 2018–2021 годах на 24 пациентах, однако результаты в открытом доступе не появились.
Несколько иная модель у китайской NeoCura: она предоставляет разным научным центрам инфраструктуру для создания вакцин — искусственный интеллект, биоинформатику и лаборатории.
Всего же в настоящее время в Китае ведутся десятки клинических исследований, некоторые пока находятся на этапе набора добровольцев, другие — на этапе исследования безопасности и переносимости мРНК-препаратов.