Ученые из Санкт-Петербурга создали нанокапсулы, способные бороться с самым агрессивным раком мозга
Одна из главных задач медицинской науки — доставка противоопухолевых препаратов в мозг — возможно, будет решена. Команда ученых из Санкт-Петербургского медицинского университета им. И. П. Павлова под руководством доцента кафедры нейрохирургии Олега Острейко разработала методику транспортировки лекарств непосредственно в опухоль, минуя естественную защиту организма — гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), преодолеть который ранее не удавалось. Первичные испытания на крысах показали впечатляющие результаты. Будущее проекта его разработчики связывают с участием биг-фармы.
Почему злокачественные образования так опасны для мозга? Этот орган невероятно функционально насыщен: каждый миллиметр ткани там играет важную роль, отвечая за управление той или иной функцией организма. Именно по этой причине бороться с раковыми опухолями хирургическим путем здесь крайне сложно: если ткани других частей тела и органов можно достаточно широко иссекать, то мозг — нет. Злокачественные клетки, порождаемые новообразованием, способны мигрировать вдоль мозговых структур, двигаясь по мельчайшим сосудам и нервным волокнам. Но проследить их путь на современном уровне развития технологий удается лишь тогда, когда опухоль изрядно разрослась. Томография позволяет обнаружить само новообразование, но не его «разведчиков» — именно поэтому глиобластома разрушает мозг за очень короткий срок. Хирургия же эффективна лишь на самой ранней стадии, до появления метастазов (опухоли мозга, как правило, метастазируют в пределах ЦНС).
Медицинская наука оказалась в тупике. Достаточно ознакомиться со статистикой. Если посмотреть данные начала XX века, можно увидеть, что люди, имевшие несчастье заболеть глиобластомой, жили с ней шесть-восемь месяцев. С тех пор микрохирургия, анестезиология, лучевая и химиотерапия, вакцинотерапия ушли далеко вперед, но средняя продолжительность жизни пациентов после обнаружения глиобластомы изменилась незначительно — сейчас она составляет 14,5 месяца.
«Причина в том, что у злокачественных опухолей нестабильный геном, они все время находятся в процессе мутации. То есть мы имеем дело с популяцией клеток, чьи свойства непрерывно меняются. Предположим, пациента облучили, провели химиотерапию и часть смертоносных клеток погибла. Но оставшиеся выжили, приспособились — и повторные облучения им уже не страшны», — поясняет нейрохирург Олег Острейко.
Ранее Острейко удалось добиться существенного прорыва в методике операций на головном мозге. Ученый разработал технологию малоинвазивного вмешательства, получившую название лазерной гипертермии. На коже пациента делается небольшой разрез, и в черепе сверлится всего одно фрезевое отверстие диаметром около 15 миллиметров. Найдя с помощью нейронавигационной станции верную точку входа, хирург вводит в опухоль специальную тупую иглу и берет биопсию. Затем через ткань мозга проводится тончайшее световолокно, включается лазер — и луч освещает злокачественное новообразование изнутри. Световая энергия переходит в тепловую, опухоль нагревается, и ее клетки отмирают.
«В РФ право на такую операцию имеет любой гражданин, финансирование идет от Минздрава. Мы можем приглашать пациентов, самостоятельно открывая квоты на этот вид лечения. Людям не нужно бегать по кабинетам, собирая бумаги. Но, к сожалению, осведомленность не только больных, но и врачей о существовании такой технологии остается очень низкой», — отмечает нейрохирург.
Однако лазерная хирургия помогает главным образом на ранней стадии обнаружения глиобластомы. Для уничтожения большой опухоли и ее метастазов в ЦНС нужны более действенные методики. Но создать работающее лекарство, с помощью которого можно было бы исцелить пациента или добиться продолжительной ремиссии, оказалось невероятно сложно из-за гематоэнцефалического барьера, разделяющего мозг и кровеносную систему. ГЭБ возник у живых организмов в ходе естественного отбора для защиты от циркулирующих в крови микробов и токсинов, а также от клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, способных воспринять нервную ткань как чужеродную. Это фильтр, который пропускает питательные, биоактивные вещества из артериальной крови в мозг и выводит продукты обмена в венозное русло. Оборотной стороной защиты стала проблема доступа: ГЭБ серьезно осложняет лечение многих болезней мозга, поскольку не пропускает туда целый ряд препаратов. Лекарства, способные пройти барьер, существуют, но они не самые мощные, к тому же опухоль со временем приобретает к ним устойчивость. У 80% больных, которым вводят такие препараты первой линии, новообразование через шесть-восемь месяцев вновь начинает расти.
Идея впрыскивать препарат прямо в мозг пока ни к чему не привела. Как выяснилось, если ввести медикамент через череп, действующее вещество просто разложится на составляющие без должного эффекта
Впрочем, имеются и весьма действенные медикаменты, которые воздействуют на глиобластому так же, как хлорка на бактерии, то есть полностью ее уничтожают. Один из них — известный с конца 1960-х годов сильнейший противоопухолевый антибиотик доксорубицин. Но если просто ввести препарат в кровь пациента, ГЭБ он не преодолеет. Американские и китайские исследователи уже много лет пытаются решить задачу доступа, заключив доксорубицин в оболочку из липидов — разных биоорганических веществ, но пока безрезультатно.
Естественно, задумывались ученые и о прямом пути — впрыскивать препарат прямо в мозг. Но, как выяснилось, если просверлить в черепе отверстие, вставить шприц и ввести медикамент в опухоль, это тоже ни к чему не приведет: через несколько часов действующее вещество просто разложится на составляющие, не успев внести свой вклад в лечение.
В 1990-е годы на рынке появился американский препарат «Глиадель», созданный специально для доставки в мозг противоопухолевых лекарств. Он представляет собой биоразлагаемые пластинки размером один на два сантиметра, напоминающие форму для лепки пельменей. Нужное вещество помещается в ячейки этих пластинок, а затем пластинки укладываются на опухоль.
«В “Глиаделе” используется лекарство, которое и так способно проходить через ГЭБ, — видимо, это была попытка американских коллег создать максимальную концентрацию препарата прямо на опухоли. К сожалению, пластинки сильно раздражают нервную ткань. У пациентов возникали различные мозговые воспаления, энцефалиты, нагноения, развивались эпилептические припадки. А когда у человека иммунитет и без того ослаблен, подобные недуги могут приблизить смерть. Кроме того, “Глиадель” уничтожает не все раковые клетки. Поскольку их ДНК постоянно мутируют и геномы всегда чуть-чуть различаются, одни клетки оказываются чувствительными к препарату, а другие нет. Опять же, пластинка остается на одном месте, а метастазы распространяются по всему мозгу», — комментирует Олег Острейко.
В России «Глиадель» не разрешен. У нас нет ни одного медикамента, который можно локально положить на глиобластому. Острейко и его коллеги-химики шесть лет упорно работали над решением этой проблемы. И сейчас, по словам ученого, уже можно говорить о создании перспективного метода.
Лекарства, способные пройти барьер мозга, созданы, но они не самые мощные. К тому же опухоль со временем приобретает к ним устойчивость. У 80% больных ее рост возобновляется через шесть-восемь месяцев
«Мы взяли одно из веществ, которое изначально присутствует в человеческом мозге, и на его основе слепили полимерные молекулы. Название вещества пока не раскрываем: идет патентование. Молекулы послужили ячейками — крошечными капсулами, в которые мы упаковали чрезвычайно сильный препарат. Его название тоже пока секрет, но оно известно. Затем мы поместили эти капсулы в специальный гель. Поскольку вещество ячеек изначально было в мозге, он их не отторгает. И как бактерия не может выработать устойчивость к хлорке, так и клетки опухоли не смогут противостоять новому лекарству. Кроме того, наши капсулы, в отличие от “Глиаделя”, имеют наноразмер — всего несколько микронов, а потому способны перемещаться в межклеточном пространстве вместе с током мозговой жидкости. Таким образом они преследуют, настигают и обезвреживают раковые клетки, в том числе оторвавшиеся от основного узла, ведь пути миграции у них одни и те же», — рассказывает нейрохирург.
Ученые, работающие над созданием методики, считают, что операция по введению нанокапсул в мозг будет быстро освоена медиками. «Тут все просто. Голова больного жестко фиксируется на операционном столе, затем включается нейронавигационная станция. С ее помощью в точно выбранном месте высверливается фрезевое отверстие диаметром чуть больше сантиметра. Туда вводится тонкое оптоволокно, нагревающее опухоль. Затем хирург, используя все ту же систему нейронавигации, направляет точно в новообразование тупоконечную иглу и впрыскивает через нее гель, содержащий нанокапсулы с препаратом», — поясняет Олег Острейко.
Технология уже прошла первичные испытания на лабораторных крысах, в мозг которых поместили раковые клетки. Когда опухоль выросла, грызунам сделали трепанацию черепа, обработали новообразования лазером, затем впрыснули нанокапсулы и зашили. Через месяц подопытных зверьков передали в лабораторию Национального медицинского исследовательского центра им. В. А. Алмазова. «Там крыс изучили, сильно удивились и пишут нам: “Знаете, 75 процентов ваших животных абсолютно здоровы! Мы не нашли ни следа опухоли ни внешне, ни под микроскопом”», — вспоминает ученый.
СПРАВКА
На опухоли головного мозга приходится от 85 до 90% всех первичных новообразований центральной нервной системы. Глиобластома — самая распространенная злокачественная опухоль ЦНС. Она является причиной примерно 4000 смертей в год в России, 10 тыс. в США и 200 тыс. во всем мире. Около 90% людей после постановки диагноза «глиобластома» живут менее пяти лет. Хотя этот вид рака может возникнуть в любом возрасте, чаще всего он поражает людей от 45 до 70 лет, причем мужчины заболевают в 1,6 раза чаще, чем женщины. Средняя выживаемость пациентов после стандартной терапии составляет примерно 14–16 месяцев, пятилетнюю выживаемость демонстрируют менее 10% больных.
В России ежегодно регистрируется около 30 тыс. новых случаев первичных опухолей головного мозга. Наибольшее число заболевших — в возрасте от 40 до 54 (30,8%) и от 55 до 69 лет (31,4%). Около 5000 случаев приходится именно на глиобластому (≈13,5%). В целом в России частота глиобластомы составляет примерно три случая на 100 тыс. населения.
Страшная болезнь забрала жизни многих наших соотечественников. В их числе актер Валерий Золотухин, оперный певец Дмитрий Хворостовский, юморист Михаил Задорнов, певицы Валентина Толкунова и Жанна Фриске, актриса Анастасия Заворотнюк, создатель онлайн-библиотеки «Флибуста» Stiver.
Следующий шаг — организация полного цикла доклинических и клинических испытаний по всем правилам медицинской науки. От первичных экспресс-тестов на животных, которые обычно проводят на ранних этапах разработки лекарств, официальная доклиника отличается строго регламентированным подбором групп животных и дозировок вводимого им препарата, определением порога токсичности и проведением в процессе всевозможных анализов, включая МРТ и гистологию мозга.
Исторически сложилось так, что в российской практике переход от создания нового, не имеющего аналогов препарата к его испытаниям и выпуску — процесс очень долгий и непростой. Он сопряжен с большими рисками для потенциальных инвесторов — фармкомпаний, которые в итоге предпочитают вкладываться не в инновации, а в дженерики, где результат намного более предсказуем. У медиков еще с советских времен хранится множество наработок, которые в нашей стране так и не дошли до производства или «проросли» на более благоприятной почве Запада. Проблема разорванных цепочек медицинской науки и фарминдустрии остается актуальной и сегодня.
Как бактерия не может выработать устойчивость к хлорке, так и клетки опухоли не смогут противостоять новому лекарству. Капсулы, в которые помещен данный препарат, имеют наноразмер и состоят из родного для мозга вещества. Они преследуют, настигают и обезвреживают раковые клетки, в том числе оторвавшиеся от основного узла
Тем не менее перспективы данного проекта его авторы оценивают оптимистично. «Сейчас мы в поисках инвестиций для доведения нашей технологии до клинических испытаний. Думаем подавать заявки на гранты через “Сколково” или Минобрнауки — там можно получить примерно 10 миллионов рублей. Этого, конечно, мало: на организацию полноценных доклинических исследований с привлечением лицензированного подрядчика с правом работы с животными, с виварием, операционной и лабораторией, а также на синтез достаточного количества лекарства для программы исследований требуется 50 миллионов, — поясняет Олег Острейко. — Не могу сказать, что ничего не двигается: недавно мы договорились с одной крупной отечественной фармацевтической компанией, что обсудим вопрос взаимодействия по этому проекту, хотя работа идет не так быстро, как хотелось бы. Если же все сложится благополучно, то после выполнения необходимых процедур, сопровождающих внедрение новой методики, мы сможем начать лечить пациентов-людей примерно через год. Еще года три-четыре уйдет на сертификацию и адаптацию технологии для массового применения».