За 40 лет ЭКО превратилось из чуда в рутину. Но потом столкнулось с новыми вызовами
Ровно 40 лет назад, в 1986 году, в Москве родилась девочка. В таком факте не было бы ничего примечательного, если бы не один нюанс: Елена Донцова оказалась первым в СССР ребенком, зачатым с помощью экстракорпорального оплодотворения. Тогда это казалось научной фантастикой, шагнувшей в реальную жизнь. Сегодня ЭКО стало обычной процедурой, а ученые спорят уже о другом: где проходит грань между лечением бесплодия и конструированием человека?
С помощью экспертов мы проанализировали возможности современной репродуктологии и оценили шансы на внедрение инноваций в этой сфере.
По данным ВОЗ, бесплодием страдает около 17,5% взрослого населения, то есть примерно каждый шестой человек в мире — без существенных различий по регионам. Между тем, согласно исследованиям, показатель выше 15% серьезно влияет на демографию. Таким образом, ЭКО позволяет конкретным людям познать счастье деторождения, а странам — обеспечить подъем рождаемости и решить проблему нехватки населения. Но готово ли экстракорпоральное оплодотворение стать катализатором этих процессов, если на заре развития технологии успешных зачатий в пробирке было не более 2,5%?
Даже сейчас, спустя несколько десятилетий, пары, идущие на ЭКО, испытывают тревогу: а вдруг ничего не получится? И их переживания небеспочвенны. Российская ассоциация репродукции человека (РАРЧ) констатирует: эффективность одной попытки оплодотворения в стране в среднем составляет 33–35% — по сравнению с 1990-ми произошел значительный рост, но в абсолютных показателях шансы, увы, по-прежнему невысоки. Зачастую для наступления беременности требуется две-три попытки, иногда больше. Имеется и возрастная градация: у женщин до 34 лет зачатие происходит в 27% случаев, в 35–39 лет этот показатель равен уже 22%, в 40 лет и старше — 15,4%. В противовес современным трендам, нашедшим отражение даже в позиции ВОЗ, которая теперь считает молодежью людей до 45 лет включительно, статистика ЭКО безжалостна к возрасту.
Тем не менее участники программ экстракорпорального оплодотворения становятся все старше: если в 2005 году средний возраст женщин, прибегавших к этой процедуре, составлял 32 года, то в 2020-м уже 36 лет, а в 2026-м — 38. Считается, что это приводит к дополнительным сложностям.
«С возрастом накапливаются сопутствующие заболевания, да и в целом организм изнашивается. Еще коварней генетика: у женщин с возрастом драматически падает количество эмбрионов без хромосомных нарушений. Пациенткам старше 43 лет мы часто предлагаем программы с донорскими ооцитами, потому что даже после преимплантационного генетического тестирования (ПГТ-А) порой не удается найти ни одного эмбриона без анеуплоидии (нарушение, при котором в клетке содержится неправильное количество хромосом. — “Монокль”)», — рассказывает Алексей Екимов, руководитель лаборатории преимплантационного генетического тестирования и генетической диагностики Института репродуктивной генетики НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова.
Не решена и проблема эндометриоза — заболевания, при котором ткань, похожая на эндометрий — внутренний слой матки, — разрастается за его пределами: на яичниках, трубах, брюшине и других органах. А ведь это одна из главных причин бесплодия. Как поясняет медицинский директор Центра репродукции «Линия жизни», председатель комитета по образованию РАРЧ Юлия Колода, сейчас подход к лечению патологии стал более адресным, не всегда принимается решение в пользу хирургического удаления разросшейся ткани — более того, необходимость подобных инвазивных процедур учеными оспаривается, но четкого понимания природы эндометриоза и гарантированных способов избавления от него по-прежнему нет.
Еще один негативный фактор, усугубившийся в последние 15 лет, — ожирение. По словам Юлии Колоды, наличие избыточного веса у женщины осложняет каждый этап программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) — от стимуляции яичников до имплантации эмбриона и вынашивания плода.
Однако медицина не стоит на месте: клинический подход к решению проблемы стал более структурированным. Так, сейчас определяется не только индекс массы тела, но и тип ожирения, метаболический профиль, наличие или отсутствие гормональных нарушений, индивидуальные риски. Вместо универсального «похудейте и приходите» пациенткам предлагают двухэтапную модель: прегравидарную подготовку с коррекцией веса и питания и лечением сопутствующих патологий, а уже потом — индивидуально подобранную программу ВРТ. Но в последние годы и этот подход признается недостаточно успешным.
«У врачей не всегда есть время для длительной коррекции массы тела, потому что к нам все чаще обращаются женщины после 35 лет, когда у них начинает быстро снижаться качество яйцеклеток, — отмечает Юлия Колода. — Поэтому мы меняем тактику: сначала выполняем стимуляцию, получаем эмбрионы, при необходимости проводим их генетическое тестирование. И лишь потом занимаемся весом потенциальной мамы, готовим ее к переносу эмбриона, тем самым повышая шансы на имплантацию».
Еще более сложным для медицинской науки считается бесплодие неясного генеза. Такой диагноз ставится, когда все ключевые параметры репродуктивной системы (овуляция, проходимость маточных труб, гормональный фон у женщины и спермограмма у мужчины) в норме, пара живет половой жизнью без контрацепции, но беременность не наступает. Этот феномен нельзя назвать редким: по оценкам ВОЗ, доля бесплодия неясного генеза в структуре всех случаев составляет от 10 до 30%. По сути, каждая пятая-шестая пара, столкнувшаяся с проблемой, не имеет явных патологий. Совершенствование диагностики должно снижать число «необъяснимых» случаев, однако реальность опровергает прогнозы: за последние годы доля такой формы бесплодия в некоторых группах пациентов даже выросла — это связывают, в частности, с влиянием меняющейся окружающей среды (на подобные факторы очень удобно списывать все, что не удается понять).
Впрочем, ученые не теряют надежды. Современные исследования показывают, что за «неясным генезом» могут скрываться генетические поломки, связанные с качеством ооцитов. Это вариации в генах, которые регулируют созревание яйцеклетки (фолликулогенез) и ранние стадии развития эмбриона. Незаметные мутации могут напрямую влиять на способность к оплодотворению.
Источником скрытых проблем зачастую оказывается и мужчина. Даже если стандартная спермограмма не выявила патологий, высокий уровень фрагментации ДНК сперматозоидов, невидимый в обычный микроскоп, может оказаться критическим для зачатия. Кроме того, мужское бесплодие бывает связано с микроделециями и микродупликациями участков хромосом в определенных локусах.
В ряде случаев проблема заключается в нарушении тонких иммунных взаимодействий на границе «мать — плод» или в сбое экспрессии генов на ранних этапах. Поиск таких «иголок в стоге сена» сегодня ведется с помощью секвенирования нового поколения (NGS) и анализа панелей генов.
Технологический прогресс ЭКО связывают по большей части с успехами генетики: ДНК-тесты позволяют заблаговременно выявлять у пар, готовящихся к искусственному оплодотворению, аномальные вариации генома (с 2026 года тесты на моногенные заболевания (ПГТ‑М) и структурные перестройки хромосом (ПГТ‑СП) проводятся по ОМС). Таким образом удается снизить риски прерывания беременности и рождения ребенка с тяжелой наследственной патологией.
Появились и новые инструменты для хромосомного анализа плода — выявления потери или удвоения мелких фрагментов ДНК. Подобный тест помогает определить причины умственной отсталости, аутизма, врожденных пороков развития; кроме того, он используется для анализа абортивного материала и эмбрионов в программах ЭКО. Ранее его повсеместно проводили на микроматрицах, обрабатывая по 16 образцов за один эксперимент; теперь же метод NGS позволяет расшифровывать 384 фрагмента генома одновременно, иногда и больше.
Более совершенной стала и процедура биопсии плода. В начале 2000-х — середине 2010-х эту манипуляцию проводили на третьи сутки после оплодотворения, когда эмбрион состоял всего из восьми клеток (бластомеров). Забирая одну клетку, врачи отнимали порядка 10% массы зародыша, что повышало риск остановки его роста и снижало шансы на успешную имплантацию. Сейчас биопсию проводят на пятые-шестые сутки, на стадии бластоцисты — шарика из клеток, внутри которого находится клеточная масса — будущий ребенок. Более того, для генетического анализа медикам достаточно трех-пяти клеток из наружного слоя — трофэктодермы, из которой впоследствии сформируется плацента.
Добрались ученые и до совсем тонких настроек — хромосомных аберраций: делеции (выпадения участка), дупликации (удвоения), инверсии (поворота на 180 градусов) и транслокации (обмена участками между разными хромосомами). В отличие от числовых аномалий (трисомии, моносомии) количество хромосом при таких перестройках не меняется, но нарушается порядок генов. У родителей это может никак не проявляться фенотипически, но приводить к невынашиванию беременности или рождению детей с тяжелыми пороками развития.
«С помощью рутинных методов мы научились выявлять только несбалансированные перестройки, когда где-то генетического материала больше, чем нужно, а где-то меньше. А у родителей, например, с транслокациями перестройки часто бывают сбалансированные: материал никуда не делся, просто переместился. NGS такое увидеть не позволяет, нужны другие подходы, в частности основанные на применении SNP-чипов, с которыми в стране, к сожалению, проблемы», — говорит Алексей Екимов.
Поскольку такие чипы закупаются за рубежом, работа российских медиков в этом направлении зависит от импортных поставок. Для большинства отечественных лабораторий SNP-анализ остается труднодоступным, а массовое внедрение метода — вопросом, упирающимся в технологический суверенитет.
Параллельно с развитием генетического тестирования среди населения растут неоевгенические настроения. Сама логика отбора «подходящих» эмбрионов и отказа от эмбрионов с отклонениями выводит на первый план этические вопросы. Например, что считать нормой. Сегодня показаниями к отказу от вынашивания считаются выявленные у плода серьезные хромосомные перестройки, но тесты, в частности на SNP-чипах, позволяют увидеть больше: предрасположенность к ревматоидному артриту, раку предстательной железы и еще ряду патологий. Пока подобные нюансы выносятся за скобки ЭКО — ни общество, ни законодатели не готовы принять стратегию искусственного отбора зародышей по множественным параметрам.
Однако технологии редактирования генома человека уже существуют — те самые «генетические ножницы» CRISPR-Cas9. Более того, есть прецедент вмешательства в ДНК плода с целью его улучшения: в 2018 году китайский ученый Хэ Цзянькуй «починил» эмбрион с предрасположенностью к ВИЧ — правда, в результате получил не славу, а тюремный срок. Подобные эксперименты не одобряются ни в одной стране, и легально сконструировать «идеальных» детей не удастся.
«Мы не можем гарантировать, что произойдут именно целевые изменения и не случится никаких других. Предположим, мы избавили человека от предрасположенности к одному заболеванию — и через какое-то время из-за побочных изменений у него развился, например, рак. А главный принцип медицины, как известно, “не навреди”. Любой метод необходимо очень долго испытывать, прежде чем переходить к тестам на людях. Пока всеобъемлющих данных такого рода у мировой медицины нет», — напоминает Алексей Екимов.
Однако, несмотря на это, репродуктологи часто сталкиваются с неадекватными запросами пациентов. «Например, приходит на ЭКО возрастная пара, причем женщина ни разу не беременела. И заявляют, что им нужен непременно мальчик. Начинаешь объяснять, что селекция по полу в стране запрещена, что мы не супермаркет, где ребенка выбирают по желаемым параметрам. У этих людей, учитывая их возраст, вероятность получить хотя бы один эмбрион без хромосомных нарушений очень невелика — а они уже пол заказывают. Скорее всего, их ждет разочарование: окажется, что эмбрионов мало и никакого выбора нет. К счастью, люди постепенно становятся более продвинутыми: они что-то читают, изучают, как работает генетика. И приходят уже не выбирать, а просто за ребенком», — резюмирует Екимов.
Еще одна инновационная линия развития репродуктивных технологий — искусственная матка. Китайская компания Kaiwa Technology уже анонсировала появление рабочего прототипа — человекоподобного робота, который сможет «вынашивать» человеческий плод в специальном мешке, наполненном искусственной амниотической жидкостью. Питательные вещества к эмбриону будут поступать через подключенные трубки в течение девятимесячного цикла имитируемой беременности.
Ключевая техническая информация о деталях «робота в положении» пока не разглашается, известно лишь, что этот проект является продолжением более ранних разработок американских ученых по использованию искусственной матки для вынашивания зародышей животных. В частности, в 2017 году журнал Nature писал о том, как недоношенных ягнят в течение нескольких недель выхаживали в «биомешках», содержащих искусственную амниотическую жидкость. Все подопытные животные тогда выжили и в период «дозревания» сформировали нормальные функциональные органы.
Попытки создать искусственную матку для людей с тех пор предпринимались неоднократно, но это оказалось сложной задачей: человеческий эмбрион развивается гораздо медленнее и требует более тонкого баланса условий. Однако китайские ученые утверждают, что полностью отработали технологию и готовы выпустить антропоморфного робота в натуральную величину.
В мировых СМИ это называют революцией, которая освободит женщин от тягот вынашивания или, как говорят феминистки, репродуктивного насилия. Однако биоэтики предупреждают об обратном эффекте: если технология полного эктогенеза станет доступной, женщины, предпочитающие обычную беременность, будут восприниматься как идущие на неоправданный риск.
Встанет вопрос о правовом и моральном статусе плода, которого вынашивает робот, и о том, как технология повлияет на классическое восприятие материнства и детства. Кроме того, нет полной уверенности в безопасности эксперимента с медицинской точки зрения.
«Если речь идет о животных, получении племенных бычков или поросят — это понятно. А для человека существует очень ограниченный перечень показаний для возможного применения такого подхода. Взаимодействие между организмом матери и плодом очень тонкое, интимное; мы не в состоянии его полностью воспроизвести. Те биохимические изменения, которые происходят во время беременности в режиме реального времени, невозможно повторить в искусственной системе. Так что я смотрю на подобные технологии скептически. Сделать-то робота сделают, но сомневаюсь, что он будет столь же хорош для формирующегося ребенка, как организм родной матери», — комментирует Алексей Екимов.
По мнению Юлии Колоды, возникнут сложности и с воспроизведением биохимии плаценты, иммунологического диалога матери и плода, влияния микробиоты и сенсорной среды матери на развитие нервной системы будущего ребенка. «Как практикующий врач, я бы отнеслась к презентации китайскими коллегами искусственной матки не как к революции, а как к громкому исследовательскому анонсу, очень далекому от реализации. Даже в относительно более понятной зоне — выхаживании экстремально недоношенных детей — мы пока находимся на стадии доклинических моделей, а не массовой практики», — заключает специалист.
Еще одна новаторская репродуктивная технология — клонирование — в отличие от искусственного вынашивания вполне освоена на млекопитающих, но ушла с научной повестки по этическим причинам. «Профессиональное сообщество довольно четко провело красную линию. Все относящиеся к этой сфере международные документы и национальные законы исходят из того, что создание генетически идентичного человека в репродуктивных целях противоречит человеческому достоинству. Поэтому в ближайшие десятилетия репродуктивное клонирование людей не станет ни технологическим приоритетом, ни этически приемлемой целью», — объясняет Юлия Колода.
Если попросить экспертов заглянуть лет на десять-пятнадцать вперед, то они не обещают чудес, но предполагают, что технологии ЭКО удастся персонализировать более точно: для каждого пациента с опорой на большие массивы данных будет настраиваться фармакогенетический подбор препаратов, протоколов стимуляции, выбор эмбриона, оценка окна имплантации. Усилится и «невидимая» часть репродуктологии — эмбриология и поддержка раннего развития. Уже сейчас тестируются новые среды, модели искусственной слизистой матки (с ее помощью изучают ранние этапы беременности и причины, по которым она прерывается), системы мягкого выхаживания крайне недоношенных детей. По мнению Юлии Колоды, граница между естественным зачатием и ВРТ станет более размытой: вспомогательные технологии будут использоваться не только как последний шанс при бесплодии, но и как инструмент управления репродуктивным временем и рисками. Это потребует от общества нового разговора о том, что мы считаем нормой, а что — медицинской задачей.