Запуск биоаналогов для лечения опухолей и редких болезней снизит зависимость страны от импорта важнейших препаратов
Ведущий российский фармпроизводитель «Озон Фармацевтика», который выпускает каждую 20-ю упаковку в стране, готовится к вводу в эксплуатацию двух новых производств на площадках в Тольятти. На предприятии «Озон Медика» планируется синтезировать 35 видов химических препаратов от онкологии. Сейчас завод изготавливает опытные партии для экспертизы Минздрава, чтобы получить регистрационное удостоверение. Первая коммерческая очередь мощностью 4,6 млн упаковок в год начнет работу в середине следующего года. Тогда же стартует коммерческий выпуск моноклональных антител на предприятии «Мабскейл» — это произведенные по полному циклу биоаналоги существующих препаратов от рака и иммуновоспалительных заболеваний. Сейчас семь препаратов компании проверяются в ходе клинических исследований, а два проходят экспертизу для получения регистрационного удостоверения.
Это знаковое событие для российской фармы: сейчас страна сильно зависит от поставок зарубежных онкологических препаратов, прежде всего биопрепаратов на основе моноклональных антител — в России их пока выпускают всего несколько компаний. Для пациентов и бюджета это больший выбор способов лечения за кратно меньшие деньги, для «Озон Фармацевтики» — новый уровень развития. Следующий шаг — производство еще 25 биоаналогов, разработка которых уже началась. Объем инвестиций в оба предприятия за несколько лет составил более 10 млрд рублей, из которых 6,5 млрд были привлечены на IPO в 2024 году — в бумаги вложились почти 250 тыс. инвесторов. Всего у группы в разработке 250 препаратов.
Компанию «Озон Фармацевтика» основали в 2001 году 10 предпринимателей во главе с инженером из Ташкента Павлом Алексенко. Изначально они сосредоточились на выпуске дженериков, сочтя этот рынок наиболее перспективным: около 80% фармпрепаратов в мире — воспроизведенные. На российском рынке емкостью 3 трлн рублей дженерики занимают 63% продаж, а к 2030-му, по прогнозу различных агентств, их доля может вырасти до 70% (при общем расширении рынка до 4 трлн рублей).
На первом предприятии «Озон Фармацевтики» в Жигулевске поначалу выпускали всего два препарата. Сегодня в портфеле компании свыше 560 наименований лекарств почти по всем нозологиям, а выручка увеличилась в прошлом году на 24% год к году и составил 31,6 млрд рублей при рентабельности 38,5%. За последние два года выручка компании выросла на 50%. На заводах «Озон» в Жигулевске и «Озон фарм» в особой экономической зоне «Тольятти» выпускают 339,5 млн упаковок в год. Из них 264,2 млн — из перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. «Озон Фармацевтика» занимает второе место после «Фармстандарта» по объемам продаж в аптеках — каждая 20-я проданная упаковка выпущена на ее предприятиях. Кроме того, компания лидирует в госзакупках, занимая 23,5% госпитального сегмента. В прошлом году она показала темпы развития выше рынка — на 44% в упаковках, при том что весь рынок вырос только на 17,4%.
Компания уже имеет опыт работы с онкологическими препаратами на заводе в Жигулевске. Группа выпускает цитостатики и цитотоксины для химиотерапии. Теперь эти и другие, в том числе новые, лекарства будут производиться на новой площадке «Озон Медика» в Тольятти площадью 25 тыс. квадратных метров. После запуска первой очереди завода планируется выпускать 4,6 млн упаковок в год, а при выходе на полную мощность — 10 млн. Всего в портфеле «Озон Медики» 68 наименований онкопрепаратов и препаратов от редких (орфанных) заболеваний, находящихся на разных стадиях процесса: в разработке, на регистрации, в производстве. По оценке экспертов, такой ассортимент способен закрыть до 95% потребностей химиотерапевтических отделений.
«Сейчас в России 79 процентов противоопухолевых препаратов в упаковках приходится на воспроизведенные продукты, а в деньгах лишь 45 процентов — это говорит о дороговизне лечения оригинальными импортными препаратами, — рассказывает директор по маркетингу “Озон Фармацевтики” Валентина Милованова. — Поэтому расширение производства стратегически значимо для государства. Например, когда в конце 2022 года из аптек исчез востребованный у онкологов тамоксифен, именно мы вернули его на рынок. И наши дженерики в разы доступнее зарубежных аналогов».
Эксперт отметила, что благодаря федеральному проекту «Борьба с онкологическими заболеваниями» одногодичная летальность от рака с 2008 по 2024 год снизилась с 22,2 до 17,3%. При этом число пациентов, стоящих на учете более пяти лет, увеличилось с 54,4 до 60,1%. А на финансирование оказания онкологической помощи в этом году в системе обязательного медицинского страхования предусмотрено 437 млрд рублей — на 12% больше, чем годом ранее.
Фармпрепараты, как и все в «Озон Фармацевтике», разработаны в собственной R&D-лаборатории, где добивались их соответствия оригиналам. Химические субстанции куплены у сторонних поставщиков. Часть субстанций куплена на внешнем рынке. «Пока мы выпускаем опытные партии 35 препаратов партиями по 25 килограммов. По три партии каждого препарата будут направлены на экспертизу в Минздрав для получения регистрационного удостоверения, — комментирует директор “Озон Медики” Владимир Рогозин. — В следующем году, когда начнется коммерческое производство, объемы партий будут зависеть от потребностей Минздрава: нужные количества станут производиться под конкретную болезнь, поскольку число больных раком или редкими заболеваниями год от года меняется».
В целом завод организован как обычное химическое производство фармпрепаратов: сначала субстанцию очищают и смешивают со вспомогательными веществами, затем прессуют в таблетки или укладывают в капсулы и наконец упаковывают. Но есть особенности. «Поскольку производство очень токсичное, у нас все процессы замкнутые: человек не контактирует с действующим веществом и другими химикатами. Все манипуляции выполняются через специальные рукава, — объясняет директор по корпоративным коммуникациям и рынкам капитала “Озон Фармацевтики” Дмитрий Коваленко. — Здесь также создана уникальная многоуровневая фильтрация приточного и вытяжного воздуха». Между первым и вторым этажами расположен технический этаж, где происходит обработка воздуха, — потолки там достигают почти четырех метров при высоте производственных помещений 2,8 метра. Помимо инженерных сетей там установлены датчики, контролирующие влажность, давление, чистоту воздуха и воды в цехах — всего около 100 параметров. «Это уникальная система Ozon SCADA — собственный мониторинг микроклимата и параметров оборудования в реальном времени с возможностью мгновенного оповещения об отклонениях», — добавляет Дмитрий Коваленко. Главный инженер отслеживает функционирование всех систем онлайн и в случае сбоя так же удаленно восстанавливает их корректную работу.
Если химиотерапия часто повреждает не только больные, но и здоровые ткани (отчего тяжело переносится пациентами), то моноклональные антитела — это инновационные препараты на основе белков, которые доставляют токсин точно внутрь раковой клетки. Создание подобных лекарств стало одним из самых значимых прорывов современной медицины. Такие белки находят широкое применение при лечении различных патологий, включая злокачественные опухоли, аутоиммунные и системные заболевания, болезни сердечно-сосудистой системы и ряд инфекций.
С 2013 года в России на госзакупках предлагалось порядка 72 препаратов на основе моноклональных антител. При этом российские компании («Биокад», «Р-Фарм», «Биннофарм», «Генериум», «Хайтест» и две лаборатории при государственных институтах) выпускают всего 14 белков, остальные поставляются иностранными фирмами.
Производственная площадка «Мабскейл» занимает 5000 квадратных метров и рассчитана на 5 млн упаковок, первый коммерческий запуск запланирован на следующий год.
Первый препарат ― на основе белка адалимумаб (торговое наименование «Адалитрил») ― зарегистрирован. Второй ожидает регистрации до конца года. Следующий шаг ― выпуск всего портфеля 25 биоаналогов, которые находятся на разных стадиях разработки и регистрации.
«Помимо онкологических в нашем портфеле присутствуют и препараты для лечения иммуновоспалительных заболеваний в сфере ревматологии, дерматологии и гастроэнтерологии, — говорит генеральный директор “Мабскейл” и директор по развитию “Озон Фармацевтики” Мария Ульянова. — Компания курирует все этапы разработки и регистрации препарата — полный цикл. Мы начинаем с создания клонов-продуцентов, далее отрабатываем технологию и аналитические методики по производству активной субстанции, а затем и готовую лекарственную форму». Препараты выпускаются в виде жидкости или порошка во флаконах, а также в преднаполненных шприцах.
По словам Марии Ульяновой, синтез каждого нового антитела и препарата с ним занимает не меньше 10 лет и стоит 1 млрд рублей. Самое сложное — сделать вещество столь же эффективным, что и оригинальный биопрепарат. «Выпуск биоаналогов — это риски: и финансовые, и технологические, и организационные. Компании редко берут их на себя», — отмечает она.
Все лекарства создаются на основе белка, который выделяют из тканей китайского хомячка Cricetulus griseus. Клетки этого животного используют во всем мире для синтеза моноклональных антител, поскольку они лучше сохраняются при обработке, быстро делятся почти без потерь и бесконечное число раз.
В «Мабскейл» ткани хранят в пробирках при температуре −120 °С. В каждой пробирке находится 30 млн клеток, залитых миллилитром специальной жидкости. При необходимости пробирку вынимают и после разморозки в отдельном цехе отправляют содержимое на культивирование. Сначала три-четыре дня клетки размножаются в специальных колбах с питательной жидкостью, состоящей из аминокислот и витаминов, иногда с добавлением глюкозы для увеличения клеточной массы. Затем еще больше наращивают массу, но уже в волновых реакторах, которые, в отличие от обычных, не крутятся, а покачиваются, не давая клеткам слипаться. На этой стадии и начинает выделяться белок трастузумаб. Через несколько дней увеличившуюся клеточную массу помещают в крутящийся реактор, где ценный белок продолжает вырабатываться. В цехе культивации помимо волновых реакторов на несколько литров раствора есть крутящиеся реакторы объемом 200, 50 и 2000 литров. Питательные добавки — импортные, их покупают у китайских производителей: в России таких не выпускают.
После культивирования раствор проходит многоступенчатое очищение. Сначала используются крупные фильтры из целлюлозы с порами размером 10 микрон, затем жидкость фильтруют на матрице с отверстиями в 1 микрон (0,001 миллиметра), потом в 0,1 микрон и наконец в 0,01 микрон. Далее вещество отправляется на хроматографы (разделители и анализаторы веществ) на доочистку: там нужные белки отделяют от прочих и отфильтровывают высоко- и низкомолекулярные примеси. Затем трастузумаб снабжают рецепторами, с помощью которых он будет прикрепляться к раковой клетке. «Таких рецепторов несколько, поэтому субстанция подходит для лечения сразу нескольких видов заболеваний», — уточняет Валентина Милованова. Финальная стадия — удаление вирусов, которые часто паразитируют на белках. Такие фильтры имеют размер отверстий всего в 50 нанометров.
На следующем этапе раствор помещают в ультрафильтрационную установку, где белок концентрируют и стабилизируют, чтобы он не распался и не лишился рецепторов. Затем в раствор добавляют консерванты — полисорбенты или сахарозу. После этого субстанцию можно считать готовой. Остается лишь высушить ее до порошковой формы либо в жидком виде разлить во флаконы или шприцы.
«Затем готовый препарат проходит доклинические исследования, потом клинические — на это обычно требуется несколько лет, — описывает Валентина Милованова. — Только третья фаза исследований с приемом препарата людьми занимает три года. У нас по одному из лекарств в таких исследованиях участвовали 299 человек». Пациентов наблюдают и после курса лечения, чтобы понять, не начала ли опухоль снова расти.
Но биопрепарат не заменяет химиотерапию: моноклональные антитела просто позволяют затормозить развитие опухоли. При этом эффект в зависимости от вида болезни и особенностей организма человека бывает разный. У кого-то опухоль может начать снова развиваться через год, у кого-то — только через 10 лет.
«Наше новое производство — дополнительная опора для системы здравоохранения, — заключает Валентина Милованова. — Когда цены на сырье растут, выпуск недорогого препарата часто становится нерентабельным, и импортные поставки сокращаются. А своих фармпредприятий, предлагающих онкопрепараты, у нас мало, и выбывшего поставщика бывает просто некем заменить».