По оценке ВОЗ, ежегодно рак диагностируют у более 400 тысяч детей. Но сегодня этот диагноз перестал быть приговором благодаря высококвалифицированным врачам, которые находят всё новые способы борьбы с эти заболеванием. Эндже Валиахметова — педиатр, детский врач-нейроонколог, кандидат медицинских наук, участник клинических исследований в сфере детской нейроонкологии, автор более чем 30 научных работ, рассказала, какие на сегодняшний день существуют методы лечения и как она сама ежедневно борется за жизни сотни детей и подростков.
- Эндже, онкология — одна из самых сложных областей медицины. Почему вы пошли по этому пути и как выбрали профессию?
- На мой выбор повлияло несколько факторов. В школе мне нравились точные науки. В 9 классе я четко поняла, что хочу быть именно врачом. Во-первых, мне в принципе хотелось помогать людям, а во-вторых, моему младшему брату в детстве был выставлен диагноз секретирующей герминативно-клеточной опухоли головного мозга. И врачи его вылечили! Это вдохновило меня и придало уверенности в том, что злокачественные опухоли можно победить. Именно тогда я решила поступить в медицинский университет и подала документы в Башкирский государственный университет на 2 факультета: лечебный и медико-профилактический. Прошла на оба, но выбрала первый.
- Детский рак — давно обсуждаемое явление. Ежегодно в мире болезнь уносит жизни более 100 000 детей. Почему вы решили работать с этой категорией больных?
- Как я уже сказала, я почти сразу поняла, что хочу заниматься лечением злокачественных новообразований. С 3 курса входила в научный кружок по онкологии и оперативной хирургии, опубликовала несколько статей, в том числе статью про эволюцию лечения лимфомы Ходжкина. В университете у меня была дилемма, какую же специальность выбрать: онкологию или гематологию. Сложность выбора заключалась в том, что для того чтобы стать онкологом, нужно было поступать в интернатуру по онкологии, а для того, чтобы стать гематологом, в то время нужно было закончить интернатуру по терапии и пройти профессиональную переподготовку по гематологии. В один день моя знакомая, которая проходила интернатуру по детской хирургии, сказала, что в РДКБ в отделении детской онкологии не хватает специалистов, и позвала меня с собой. Я сходила и поняла, что хочу работать с детьми.
- Рак называют чумой XXI века. Что является причиной заболевания, каким образом оно возникает у детей, и стоит ли считать болезнь приговором - ведь даже после ремиссии может возникнуть рецидив?
- В основе всех онкологических заболеваний лежат генетические изменения. Злокачественные новообразования — это патология генома клетки. Самую большую роль играют спорадические, то есть ненаследственные генетические мутации, которые возникают в основном под воздействием факторов внешней среды, они составляют до 70 % причин возникновения детских опухолей. Есть семейные формы заболевания — до 20 % случаев. При этом варианте генетические причины возникновения заболевания могут быть как врожденными, так и обусловленными факторами внешней среды. И наконец, наследственные, передающиеся по наследству мутации, предрасполагающие к развитию онкологических заболеваний, они составляют около 10 % всех опухолей у детей. Но диагностированный рак у ребенка — не приговор. Благодаря развитию современной медицины, методов диагностики и лечения до 80 % детей, заболевших онкологией, можно не только спасти, но и добиться у них стойкой ремиссии длиной в годы и десятки лет.
- Кстати, о методах лечения. Вы были первым врачом в стране, кто стал назначать пациентам с глиомами зрительного пути таргетные препараты. Что это такое, и какие результаты на сегодня имеются?
- Таргетные препараты — это лекарства, которые воздействуют не только на саму опухоль, но и на отдельные метастазы. То есть блокируют специфическую молекулу, ставшую причиной развития опухоли. В 2015 году учёные выяснили, что одним из драйверных механизмов в образовании доброкачественных глиом является образование химерного гена BRAF-KIAA1549, другим механизмом приводящим к развитию опухоли является наличие мутации V600E в гене BRAF. Продукт экспрессии химерного гена BRAF-KIAA1549 - специфический белок, принимающий участие во внутриклеточном сигнальном пути RAS-RAF-MEK-ERK-определенном каскаде реакций с участием множества различных белков. Был создан ингибитор, другими словами блокировщик одного из них, а именно МЕК. Ген BRAF является компонентом MAPK-сигнального пути. Подавляющее большинство мутаций в гене BRAF обеспечивает конституциональную активацию киназы таким образом, что ее активность повышается в несколько сотен раз по сравнению с нормой. Терапевтическая роль BRAF-ингибиторов была установлена только в опухолевых клетках c наличием мутаций в гене BRAF V600. Когда в 2016 году была опубликована первая статья об успешном применении МЕК-ингибитора траметиниба у ребенка с доброкачественной глиомой зрительного пути, мы с коллегами поняли, что должны попробовать этот способ, так как пациентов с глиомами низкой степени злокачественности очень много. Также уже были публикации об успешном применении BRAF ингибиторов у детей. Конечно, они могут долго жить с этим диагнозом, но высока вероятность неоднократных прогрессий в течение жизни. Применение препаратов может помочь расширить терапевтические возможности, повысить выживаемость без прогрессирования заболевания, сохранить неврологические и зрительные функции.
Исследовательская группа в национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва провела в 2018 году первые в нашей стране молекулярно-генетические анализы на поиск химерного транскрипта BRAF-KIAA1549 у пациентов с глиомами зрительного пути. По результатам этих исследований и после многочисленных консилиумов я действительно первой в стране начала назначать пациентам с глиомами зрительного пути таргетные препараты. Сначала лекарства назначались пациентам с продолженным ростом, затем стало понятно, что таргетные препараты нужны не только при прогрессировании заболевания, но и в самом начале лечения. Это дает более высокие шансы на бессобытийную выживаемость как для пациетов со злокачествеными глиомами, так и для пациентов с доброкачественными глиомами.
- Используя эту терапию, вы помогли нескольким сотням пациентов. У некоторых из них практически не было шансов, поскольку у них диагностировали редкие формы заболевания. Это можно считать профессиональной победой?
- Безусловно. Только с глиомами зрительного пути у меня лечились 390 человек, помимо этого, десятки пациентов с герминативно-клеточными опухолями головного мозга, злокачественными глиомами, другими доброкачественными глиомами, эмбриональными опухолями. Одному из моих пациентов диагноз глиома зрительного пути с метастатическим распространением был выставлен в возрасте трёх месяцев. Это был непростой случай. После четырех линий химиотерапии опухоль продолжала прогрессировать, кроме того, малыш плохо переносил лечение, начал болеть инфекционными заболеваниями. В ткани его опухоли был обнаружен химерный ген BRAF-KIAA1549, и мы назначили таргетную терапию. Вначале не верилось, что лечение поможет, но уже на первой контрольной МРТ мы увидели значительное уменьшение опухоли, которое сохраняется на сегодняшний день, в течение трёх лет приема препарата. При этом ребенок живет дома, не проводит время постоянно в больницах.
Благодаря дополнительному назначению препарата бевацизумаб к стандартному темозоломиду при злокачественных глиомах удалось добиться стойкой многолетней ремиссии как минимум у трех пациентов, поверьте, для такого диагноза — это победа. Эти пациенты живы до сих пор. Также, благодаря назначению таргетных препаратов, удалось помочь нескольким детям с редчайшей опухолью, диффузной лептоменингеальной глионейрональной опухолью. Отдельной победой считаю достижение длительной бессобытийной выживаемостью у девочки со злокачественной глиомой. Она в ремиссии уже больше пяти лет, ходит в школу, музыкальный и танцевальный классы, радуется жизни.
- Этот ваш опыт вы описали в двух статьях “Лечение детской глиобластомы комбинацией олапариб и темозоломид” и “Диффузная лептоменингеальная глионейронная опухоль у детей: два клинических случая успешной таргетной терапии”? Данные работы вызвали серьезный резонанс в профессиональном сообществе врачей!
- Да, дело в том, что выживаемость детей со злокачественными глиобластомами редко превышает 18 месяцев, тем более с обширным поражением головного мозга. Опухолевый материал данной пациентки был отправлен на молекулярно-генетическое исследование заграницу и по результатам исследования к стандартному лечению темозоломиду был добавлен таргетный препарат. Спустя 2 года со мной связался руководитель лаборатории, где было выполнено исследование и узнав, что девочка продолжает жить без прогрессии заболевания, предложил мне опубликовать этот случай. Уже после публикации статьи мне писали доктора из США с вопросом о дозировке таргетного препарата, доктора из Бразилии написали, что у них есть похожий пациент с такими же молекулярно-генетическими аномалиями, я помогла им подобрать дозировку препарата, опираясь на свой опыт, также писали из Японии ученые, которые планировали проспективное клиническое исследование с препаратом той же фармакологической группы.
Диффузная лептоменингеальная глионейронная опухоль - это чрезвычайно редкое заболевание, которое было выделено как отдельная нозологическая единица в только в 2016 году. Были данные в виде опубликованных статей, что основными молекулярными маркерами ДЛГО являются химерный ген BRAF-KIAA1549 и мутация в гене BRAF V600E. Но опубликованных статей о лечении не было. Как только мы опубликовали статью, мне написали несколько учёных из Канады, США, Японии с вопросами и поздравлениями.
- Как ведущий врач- детский онколог НМИЦ имени Бурденко, вы решили проблему учета первичных больных, а также впервые создали базу данных по самой часто встречающейся опухоли головного мозга у детей. Почему это было важно?
- С приходом в НМИЦ нейрохирургии имени Бурденко я поняла, что существует проблема с регистрацией пациентов с теми или иными диагнозами. Вначале я создала базу данных первичных пациентов с информацией о них за один год. Идея хорошая, но такая база решала только совсем простые вопросы, связанные скорее с эпидемиологией, но не решала серьезных научных вопросов: проанализировать результаты лечения по такой базе было невозможно. Поэтому, было принято решение сделать базу по самой часто встречающейся опухоли головного мозга у детей, пилоидной астроцитоме зрительного пути — лечение и ведение пациентов с таким диагнозом представляет наибольшую проблему в детской нейроонкологии. Была проведена научно-исследовательская работа, касающаяся глиом зрительного пути, где я была ведущим исполнителем.
На основании анализа данных из этой базы был опубликован ряд статей “Глиомы зрительного пути на фоне нейрофиброматоза I типа у детей”, “Глиомы зрительного пути у детей: диэнцефальная кахексия”, “Глиомы зрительного пути у детей: прогностические факторы, оценка ответа и роль двухкомпонентной химиотерапии”. В этих работах были найдены ответы на важные вопросы, касающиеся данной нозологии, а именно: более низкая бессобытийная и общая выживаемость у детей с диэнцефальной кахексией. Также стало ясно, что результаты полихимиотерапии при глиомах зрительного пути не отличаются при назначении сразу после операции или при обнаружении продолженного роста опухоли.
- Эту тему вы продолжили изучать в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва, который является одним из лидеров молекулярной диагностики гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний. То есть вы не только практикующий врач, но и ученый?
- Если ты хочешь решить в своей практике определенные задачи, то без исследовательской деятельности не обойтись. В центре бурными темпами развивалась нейроонкология. Мне это было очень интересно. В 2020 году я устроилась на работу в центр в качестве научного сотрудника, работала в составе нейрогруппы в телемедицине. Помимо этого, я участвовала в создании базы данных по глиомам низкой степени злокачественности, опухолям сосудистого сплетения, утвердила тему кандидатской диссертации “Опухоли сосудистого сплетения головного мозга у детей и подростков”.
- Да, по теме вашей работы было опубликовано пять статей, в том числе и в международных изданиях. Это заболевание все еще недостаточно изучено?
- Для любого онкологического заболевания важен поиск новых методов лечения, так как опухолевые клетки “привыкают” к уже существующим вариантам лечения, делая терапию сложной и снижая шансы на излечение. В самом начале своего научного пути я занималась только ретроспективными исследованиями, чуть позже и проспективными исследованиями. Проведение клинических исследований помогает ответить на многие вопросы, на которые вы не можете ответить, работая простым врачом, так как вы больше опираетесь на опыт, нежели на анализ. Но уже имея на руках результаты научных работ, вы можете проводить более эффективное лечение.
- Как исследователь, вы сделали ряд важных с медицинской точки зрения открытий, например, вы нашли оптимальное число необходимых сеансов химиотерапии — ранее об этом шли споры. Как ваши исследования и обнародованные данные повлияли на качество оказания помощи онкобольным детям?
- В своей диссертационной работе я проанализировала результаты лечения различных гистологических вариантов опухолей сосудистого сплетения у детей. Самые важные выводы, которые были сделаны, следующие: радикальная резекция опухоли достоверно улучшает прогноз у больных с хориоидкарциномой независимо от наличия или отсутствия мутаций в гене ТР53, но при этом прогноз даже в случае полного удаления опухоли у больных с мутациями в гене ТР53 остаётся менее благоприятным по сравнению с таковым у пациентов без мутаций.
Но самым важным открытием, на мой взгляд, было то, что уже упомянули Вы в своем вопросе: мы доказали, что режим химиотерапии, состоящий не менее чем из шести циклов, является наиболее оптимальным и позволяет значительно увеличить общую и бессобытийную выживаемость больных. Химиотерапия этого режима демонстрирует преимущества как у больных с мутациями в гене ТР53, так и у пациентов без неё. К слову, к этому же выводу параллельно пришли и ученые, проводившие международное проспективное мультицентровое исследование. Они свои данные опубликовали в 2022 году, мы — немного раньше, в 2021 году.
- Да, общение коллег вашего профиля просто необходимо на международном уровне. Кстати, насколько мне известно, вы регулярно участвуете в Международном симпозиуме по детской нейроонкологии и других международных конференциях. Какие из них считаете самыми важными и знаковыми?
- Верно, я достаточно много участвую в международных конференциях. Важно делиться своими знаниями и опытом, одновременно перенимая опыт у коллег и обогащаясь их знаниями. International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology, на мой взгляд, самый престижный. Я участвовала в нём дважды: в 2018 и 2020 году. На этой встрече собираются лучшие специалисты в области исследования, лечения и реабилитации детей и подростков с опухолями центральной нервной системы. Больше всего коллег заинтересовали мои доклады “Долгосрочный эффект химиотерапии первой линии режима винкристин и карбоплатин на глиомы зрительного пути”, а также “Диффузная лептоменингеальная глионейронная опухоль (ДЛГО) у детей: различные клинические проявления и исходы”.
Также участвовала в нейрохирургической конференции 46th Annual Meeting of International Society for Pediatric Neurosurgery с докладом о результатах хирургического лечения глиом зрительного пути “Роль хирургии при глиомах зрительного пути у детей. Опыт НМИЦ нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко”, который вызвал широкую дискуссию. Без обмена знаниями и наработками движение вперед невозможно либо происходит очень медленно, а в вопросах спасения жизни людей время имеет огромное значение.
- Какие цели вы сейчас ставите перед собой? Они больше научные или практические?
- Врач за свою карьеру может вылечить сотни пациентов, а клинический ученый — тысячи по всему миру благодаря распространению информации о сделанных им открытиях. Хочется продолжать научную деятельность, развивать, углублять, расширять, совершенствовать свои знания, идти вперед и продолжать помогать людям. Нет ничего более значительного, чем видеть улыбки детей, которых тебе удалось спасти!
