Более двадцати лет назад Джеймс Эллисон из Университета Калифорнии и Тасуку Хондзё из Университета Киото независимо друг от друга задались одним и тем же вопросом: почему Т-лимфоциты (иммунные клетки) не распознают опухоль и не пытаются ее уничтожить? Ученым удалось выяснить причину, и их открытия были признаны важнейшим научным прорывом в борьбе против рака. В 2018 году Эллисону и Хондзё присудили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за разработку новых методов иммунотерапии рака.
Еще в 1994 году Эллисон вместе с коллегами по лаборатории открыл белок CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов, который не активирует иммунные клетки, а наоборот, тормозит их. Этот тормозной механизм назвали чекпойнтом (по-русски — контрольно-пропускной пункт). Эллисон начал искать антитело, способное блокировать CTLA-4, — и достиг успеха. Опыты на лабораторных мышах показали эффективность, и работой ученого заинтересовался американский фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb (BMS): в 2009 году BMS приобрела биофармацевтическую компанию Medarex, с которой Эллисон заключил контракт на разработку лекарства.
В 2010 году исследования показали, что разработанное Эллисоном антитело, получившее название ипилимумаб, способно вылечить меланому, и уже в 2011 году препарат получил одобрение американского регулятора FDA (Food and Drug Administration). В 2012-м препарат одобрили в Канаде и ЕС. Ипилимумаб вышел на рынок под брендом Yervoy и стал первым препаратом для иммунотерапии рака, блокирующим воздействие белка-«тормоза» на Т-лимфоциты. Такие препараты получили название чекпойнт-ингибиторов.
Параллельно с американским ученым свои исследования в Киото проводил Тасуку Хондзё. Японец начал изучать белки иммунных клеток еще в 1980-х, однако к прорывным результатам пришел позже Эллисона. Хондзё занимался другим белком Т-лимфоцита — PD-1. Как и CTLA-4, PD-1 тормозит действие иммунной системы, но не сам по себе, а соединяясь с белком опухолевой клетки PDL-1. Хондзё решил найти способ разорвать эту связь — и его работа также привлекла внимание BMS, при поддержке которой ученый стал проводить клинические испытания. Результаты, опубликованные в 2012 году, показали, что антитело к PD-1 эффективно для лечения различных видов рака, в том числе самого распространенного — рака легких. При терапии с помощью антител к PD-1 в стадию долгосрочной ремиссии переходили даже пациенты с метастатическим раком, при котором метастазы из первичной опухоли распространяются по всему организму. В 2014 году в FDA одобрили разработанное Хондзё антитело ниволумаб — сейчас оно производится BMS под брендом Opdivo.
Впечатляющие результаты исследований Эллисона и Хондзё вдохновили на исследования других ученых. В крупных фармацевтических компаниях стали появляться подразделения, специализирующиеся на иммунотерапии рака.
Сколько стоит здоровье?
Академик РАН, генеральный директор НМИЦ радиологии Минздрава РФ Андрей Каприн в беседе с «Экспертом» подтвердил, что терапия с помощью чекпойнт-ингибиторов дает хороший клинический эффект у больных с раком кожи, легких, меланомой, лимфомой: врачам удается добиться длительной стабилизации, а в отдельных случаях — ремиссии. Исследования в этой области ведутся и в России. Иммунные методы борьбы со злокачественными опухолями изучаются в Национальном исследовательском центре радиологии. «Однако мы выбрали несколько иное направление: не подавлять иммунное сопротивление опухоли, а стимулировать собственный иммунитет больного», — поясняет Андрей Каприн. По словам академика, комбинация блокировки иммунитета опухоли и усиления иммунитета организма могут давать синергетический эффект.
Многие врачи-онкологи считают, что иммунотерапия рака действительно эффективна по сравнению с «классическими» методами лечения онкологических заболеваний. «Мой прогноз: классическая химиотерапия сдаст позиции и практически выйдет из употребления в ближайшие десятилетия, ее заменят таргетная и иммунотерапия», — поделился с «Экспертом» своим мнением исполнительный директор Фонда профилактики рака Илья Фоминцев. Он объяснил, что препараты, появившиеся благодаря исследованиям Эллисона и Хондзё, буквально меняют свойства рака, останавливая рост опухолей.
Однако не стоит считать иммунотерапию панацеей от рака. Ученые подчеркивают, что в случаях, когда иммунотерапия подходит пациенту, она действительно способна творить чудеса. Но подходит она не всем. По данным исследователей из Орегонского университета здравоохранения и науки Нейтана Гэя и Виная Прасада, лишь у 26% онкопациентов, которых лечили с помощью чекпойнт-ингибиторов, наблюдалось уменьшение размера опухоли. E большинства пациентов иммунотерапевтическим препаратам не удавалось активировать иммунитет.
Кроме того, как отметил Илья Фоминцев, пока что существуют препараты, направленные лишь против нескольких локализаций рака. По его мнению, в ближайшем будущем основными направлениями исследований в этой области станет иммунотерапия рака мочевого пузыря и колоректального рака.
Действительно, не все типы рака можно лечить с помощью чекпойнт-ингибиторов. Поддаются лечению с помощью иммунных препаратов меланома, рак легких, рак уротелия, рак почки, лимфома Ходжкинса, плоскоклеточный рак органов головы и шеи. Однако, как отмечают Нейтан Гэй и Винай Прасад, у 68,8% умерших от рака пациентов были онкологические заболевания, лекарств против которых еще не существует.
Более того, далеко не все пациенты с локализацией рака, поддающейся иммунотерапии, могут себе позволить дорогие препараты. Например, курс из четырех инъекций препарата Yervoy стоит более ста тысяч долларов (для пациента весом около 60 кг). Правда, как отмечает Илья Фоминцев, в России такое лечение можно получить в рамках ОМС, однако оно доступно не во всех регионах.
Пациенты болеют, ТНК зарабатывают
Причина, по которой препараты для иммунотерапии рака стоят так дорого, проста: патенты на лекарства принадлежат фармацевтическим транснациональным корпорациям (ТНК), и цену устанавливают они же.
Несмотря на мировой рост рынка дженериков (более дешевых лекарств-аналогов), основные инновационные разработки препаратов по-прежнему совершаются в исследовательских подразделениях крупных корпораций. Выходу препарата на рынок предшествуют долгие годы исследований и разработок — и все это подразумевает колоссальные затраты. Кроме того, в последние годы увеличилась продолжительность клинических испытаний и ожидания одобрения от регулятора — процесс вывода препарата на рынок может достигать десяти лет, что занимает большую часть периода патентной защиты. Соответственно, сократился срок эксклюзивного права компании продавать разработанный препарат под собственным брендом. В результате ТНК стремятся возместить расходы на более короткий период продаж и завышают цены на медикаменты.
В 2010-х годах на рынке появилось сразу несколько иммунотерапевтических препаратов, способных блокировать белки, мешающие Т-лимфоцитам бороться с клетками опухоли, и права почти на все лекарства принадлежат крупнейшим корпорациям отрасли. Это такие препараты, как упомянутые выше Yervoy и Opdivo от Bristol-Myers Squibb, Keytruda (пембролизумаб, производитель — Merck), Tecentriq (атезолизумаб, производитель — Roche). Продажи каждого из этих препаратов исчисляются сотнями миллионов долларов в год. Особенно впечатляют результаты Opdivo и Keytruda — суперблокбастеров, чьи годовые продажи превышают полтора миллиарда долларов.
Однако уже в 2020-х годах начнется массовое истечение патентов на препараты для иммунотерапии рака. На рынок выйдут препараты-дженерики, и иммунотерапия станет куда более доступной. Уже ведутся разработки биоаналогов, в том числе в России. Например, российская биотехнологическая компания «Биокад» проводит клинические испытания биотехнологического препарата BCD-100, направленного против тех же мишеней, что и Opdivo. Остается надеяться, что отечественный препарат будет эффективнее и доступнее по цене, чем препараты-блокбастеры.
