В борьбе с ожирением — одной из самых грозных эпидемий XXI века, поразившей уже более миллиарда человек, — наметился долгожданный прорыв. Сорок лет назад был открыт глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) — гормон, который вырабатывается в тонком кишечнике в ответ на прием пищи, стимулирует выброс инсулина поджелудочной железой и вызывает чувство сытости. В организме GLP-1 живет недолго, но ученые смогли разработать синтетические аналоги, имитирующие действие данного гормона. Первые результаты этой работы датируются концом 1990-х годов — тогда из компонентов слюны южноамериканской ядовитой ящерицы, схожих с GLP-1, был создан и выведен на рынок препарат «Эксенатид» для лечения сахарного диабета второго типа. Позже появились и другие лекарства того же класса, более удобные в применении и с меньшим числом побочных эффектов. Одним из самых успешных стал лироглутид — вещество пролонгированного действия, разработанное датской компанией Novo Nordisk; препараты на его основе получили название «Виктоза» и «Саксенда». Инъекции лироглутида (в отличие от его предшественников) были разрешены к применению не только при лечении диабета второго типа, но и при ожирении, так как в клинических исследованиях было доказано, что данное вещество способствует снижению массы тела у пациентов без диагноза СД-2, не вызывая гипогликемии (критического снижения уровня глюкозы в крови) и других серьезных нежелательных реакций.
Вскоре та же компания представила семаглутид (коммерческое название лекарств на ее основе — «Оземпик» и «Вегови») — более совершенную молекулу, которая сильно встряхнула рынок средств борьбы с лишним весом. Запускаемый семаглутидом механизм работает по той же схеме: провоцирует выработку инсулина, утилизирующего глюкозу, и способствует долгому перевариванию пищи и быстрому насыщению. Его преимущество перед ранними версиями агонистов GLP-1 заключается в более выраженном результате. В клинических исследованиях пациенты, которым раз в неделю вводили семаглутид подкожно, без особых усилий за несколько месяцев теряли до 15% массы тела. Научная статья об этом веществе, вышедшая в марте 2021 года, вызвала небывалый резонанс. Люди начали стремительно раскупать препараты с «волшебной» молекулой, несмотря на высокую цену (в США одна шприц-ручка лекарства стоит порядка 1000 долларов, в европейских странах — от 150 до 500 евро; в России цена до марта 2022 года держалась на относительно низком уровне, в районе 5500–7500 рублей, но после введения эмбарго производителя на поставку в РФ взлетела до 20 тыс.). Более 60% объема продаж семаглутида приходится на США, где его прописывают десяткам миллионов граждан — причем не только для лечения СД-2 или ожирения, но и просто для косметической коррекции фигуры. На прошлогодней церемонии «Оскара» ведущие даже шутили по этому поводу: «Кто из звезд еще не на семаглутиде?»
По сути, сейчас мы наблюдаем новый всплеск интереса к медикаментозному похудению, несмотря на то что ранее в этой области уже была проведена серия неудачных экспериментов: тогда для снижения веса применяли фентермин и сибутрамин, запрещенные теперь во многих странах из-за повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний, или мочегонные средства, доводившие людей до истощения.
«В использовании агонистов глюкагоноподобного пептида-1 просто для улучшения внешности, наверное, нет большого зла, поскольку препараты этой группы, разрешенные для лечения ожирения и избыточной массы тела, прошли все клинические испытания и их влияние на организм известно и предсказуемо, — комментирует эндокринолог, руководитель рабочей группы “Здравоохранение и народосбережение” Совета при Президенте РФ по развитию гражданского общества и правам человека Ольга Демичева.
Сейчас мы наблюдаем новый всплеск интереса к медикаментозному похудению, несмотря на то что ранее в этой области уже была проведена серия неудачных эксперименто
— Но худеть с их помощью нужно под контролем врача. Специалист исключит противопоказания (наличие панкреатита, риск медуллярного рака щитовидной железы) и подберет правильную дозировку. Кроме того, результат у этих лекарств дозозависимый, и будет очень грустно, если, желая стать стройным и красивым, человек получит серьезные побочные эффекты».
Российскому рынку — российские аналоги
В России и Европе семаглутид в основном применяют для лечения сахарного диабета второго типа, где он показывает превосходные результаты, комплексно воздействуя на проблемы, ассоциированные с СД-2, в частности патологии сердечно-сосудистой системы. Великобритания и Бельгия даже временно запретили использование этого препарата для похудения из-за того, что его не хватает диабетикам. В России в 2021 году семаглутид (Оземпик) был признан жизненно необходимым лекарственным средством. Но компания Ново Нордиск все равно ввела запрет на его поставки, вынудив нашу фарминдустрию, начать работу по импортозамещению. В конце 2023 года Правительство РФ опубликовало распоряжение, разрешающее компаниям "ПРОМОМЕД" и «Герофарм»использовать изобретения, охраняемые патентами датской компании, относящиеся к лекарственному препарату для лечения диабета на основе семаглутида , что позволяет им выпускать аналоги Оземпика без согласия правообладателя.
К настоящему времени ГК Промомед уже вывела на рынок семаглутид под брендом «Квинсента». Его активное вещество создано по оригинальной технологии. «Если в Ново Нордиск фармсубстанцию получают с помощью микроорганизмов, в частности, рекомбинантной ДНК в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae, то мы производим ее с помощью химического синтеза, - пояснила в компании директор по новым продуктам Кира Заславская. - Такой подход позволяет сделать процесс более предсказуемым, исключить возможность спонтанной замены аминокислот в строении пептида и наличия белковых примесей, связанных с процессами жизнедеятельности микроорганизмов. И если по параметрам фармакокинетики наш препарат эквивалентен иностранному предшественнику, что было доказано в клинических исследованиях, то параметры безопасности и переносимости нам удалось улучшить именно за счет технологии и контроля качества в рамках полного цикла производства: от субстанции (действующего вещества), до готовой лекарственной формы».
На сегодняшний день компания выпустила на рынок порядка 120 тыс. упаковок «Квинсенты» — это чуть менее половины от прошлогоднего оборота датского «Оземпика». В «Промомеде» уверяют, что располагают мощностями для покрытия годовой потребности для всех российских пациентов и, более того, готовы начать экспансию на зарубежные рынки. Стоимость одной шприц-ручки в России составляет 5200 рублей.
Появился и аналог «Оземпика» от «Герофарма» — препарат «Семавик», который можно купить примерно за 5000 рублей. В компании пояснили, что производственные мощности позволяют довести объем выпуска лекарства до 5 млн упаковок в год, но в реальности предприятие намерено ориентироваться на рыночный спрос и потребности системы здравоохранения.
На выходе из лабораторий — препараты, позволяющие контролировать расстройство пищевого поведения, которое обусловлено психоэмоциональными нарушениями
В теории внутренний рынок средств против СД-2 и ожирения выглядит достаточно емким. Согласно федеральному регистру, в России более 4,5 млн зарегистрированных пациентов с сахарным диабетом второго типа; до 50% населения могут иметь данное заболевание, но не знать о своем диагнозе. По данным Минздрава РФ, ожирением страдают около 1,5 млн человек, а избыточный вес имеет примерно половина россиян. На практике, конечно, лечиться столь дорогими препаратами смогут не все желающие. И хотя аналитики прогнозируют снижение цен, причем во всем мире, неизвестно, когда это произойдет.
Двойной замах на печень
Между тем семаглутид считается лишь вершиной айсберга современной фармакологии, направленной против СД-2 и ожирения. На подходе лекарство нового класса американской компании Eli Lilly — тирзепатид (коммерческое название «Мунджаро»), двойной агонист рецепторов гормонов, влияющих на синтез инсулина и регуляцию обмена веществ. Он не только является аналогом GLP-1, но и имитирует работу глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) — гормона, который также вырабатывается в кишечнике в ответ на прием пищи, стимулирует секрецию инсулина и подавляет абсорбцию жиров. В клинических исследованиях тирзепатид показал еще более впечатляющие результаты, чем семаглутид: за контрольный период с его помощью пациенты сбрасывали 22% веса. Но это не всё. Как отмечает диетолог, сотрудник РНИМУ им. Н. И. Пирогова Юлия Чехонина, в предварительных испытаниях препарат продемонстрировал положительный эффект в решении не менее важной клинической задачи — лечении неалкогольной жировой болезни печени, которая поражает от 25 до 30% населения развитых стран, включая Россию. А значит, открываются новые возможности в гастроэнтерологии. Несмотря на то что производитель пока не объявил цену на «Мунджаро», отраслевые аналитики убеждены, что лекарство станет очередным бестселлером на фармрынке.
На профессиональных площадках ученые обсуждают возможность создания препаратов, позволяющих контролировать расстройство пищевого поведения, которое обусловлено психоэмоциональными нарушениями. «Интерес вызывают попытки создания молекул, воздействующих на модуляторы каннабиноидных рецепторов или имитирующих нейротрансмиттеры, такие как серотонин, дофамин и норадреналин. Перспективны также разработки вакцин от ожирения, призванных регулировать активность “гормонов аппетита” и иммунные реакции, которые влияют на расход энергии и метаболизм. В частности, многообещающие результаты в исследованиях на животных показала вакцина, нацеленная на гормон грелин, который вырабатывается желудком и стимулирует аппетит», — комментирует врач-гастроэнтеролог, сотрудник РНИМУ им. Н. И. Пирогова Мария Жарова.
Иски и риски
Новым классам препаратов — агонистам ключевых для метаболизма гормонов — сейчас выдают много авансов. Компания Novo Nordisk бьет рекорды по капитализации; журнал Science называет главным прорывом 2023 года создание семаглутида, связывая с ним надежды на глобальное решение проблемы ожирения и сопутствующих хронических заболеваний. Однако расслабляться не стоит: на пути к цели может встретиться много неожиданностей. Сейчас уже появляются сомнения в безопасности массового увлечения агонистами GLP-1. К примеру, в инструкции к семаглутиду среди возможных побочных эффектов отмечаются диспепсические явления: тошнота, отрыжка, изжога, ощущение переполненности желудка, рвота. С точки зрения медиков, они не считаются тяжелыми, но пациенты порой думают иначе. Американские СМИ сообщают о десятках зарегистрированных и тысячах потенциальных исков к Novo Nordisk от людей, которые связывают развитие гастропареза — снижения перистальтики желудка, сопровождающегося сильной рвотой и диареей, — с приемом «Оземпика» и «Вегови». Пока ни один из исков не удовлетворен, и производитель заявляет, что уверен в безопасности своих продуктов, ссылаясь на подтвержденные результаты клинических испытаний, но тема не закрыта. В конце прошлого года ученые Университета Британской Колумбии (Канада) провели большое популяционное исследование, в котором установили, что агонисты GLP-1 действительно могут негативно влиять на работу ЖКТ — в частности, повышать риск развития панкреатита, гастропареза и непроходимости кишечника, а также дисфункции желчевыводящих путей. Это не дискредитирует семаглутид как революционную молекулу, имеющую доказанную эффективность при лечении сахарного диабета второго типа, ожирения и сопутствующих недугов, включая гипертонию, заболевания сердца и сосудов, патологии почек. Но не исключено, что инструкции к препаратам все же будут обновлены и в дальнейшем полученные данные о побочных эффектах будут учитываться в стратегиях лечения, а у бигфармы появится новая сверхзадача — на этот раз в области гастроэнтерологии.
