Главным героем Нобелевской недели — 2024 стал искусственный интеллект. Все три премии в области естественных наук вручены за достижения, прямо или косвенно связанные с компьютерным «разумом». С помощью новейших технологий ученые ищут ключ к победе над раком, пытаются создать совершенную нейросеть, которая будет служить человечеству, и разрабатывают инструмент для прогнозирования структуры белков.
Выключить гены
Награду по физиологии или медицине получили американцы Виктор Амброс и Гэри Равкан за открытие класса неизвестных ранее молекул — микроРНК, которые помогают регулировать активность генов в наших клетках. Ученые доказали, что эти крошечные частицы, которые они впервые обнаружили у круглых червей, выполняют множество функций в сложных организмах. Предполагается, что они ответственны за эволюционные скачки, в частности за увеличение мозга у людей, и связаны с развитием ряда заболеваний, в том числе рака, статистика выявления которого растет пропорционально показателям увеличения средней продолжительности жизни.
К настоящему времени хорошо изучена роль микроРНК в клетке: они препятствуют синтезу ненужного белка, тем самым ингибируя нежелательные функции этих систем. Одна такая молекула может регулировать экспрессию сотен клеток и наоборот, одна клетка может контролироваться несколькими микроРНК. Доказано, что нарушения в работе подобной молекулы способны запустить целый каскад сбоев в цепочке микроРНК, а это, в свою очередь, повлияет на течение биологических процессов в клетках. Итогом всех описанных изменений может стать опухоль. Так микроРНК из регулятора клеточного цикла превращается в диверсанта.
Считается, что на основе полученных данных ученым станет легче находить новые биомаркеры конкретных опухолей и определять мишени для онкотерапии.
«Можно разрабатывать лекарства, нацеленные на конкретные онкоассоциированные микроРНК или на белки, которые помогают в созревании молекул этой структуры. В раковых клетках порой сломаны механизмы РНК-интерференции, и можно бить по этой системе, чтобы сделать их чувствительными к терапии или вызвать гибель. Но эффективность подобного подхода зависит от возможности доставки таких ингибиторов до опухолевых клеток, и пока это не реализовано», — поясняет научный сотрудник Института биологии гена РАН Виктор Чмыхало.
За 30 лет РНК-интерференция превратилась в рутинный метод исследования: с помощью специального софта ученые в биолабораториях подбирают последовательности микроРНК для выключения конкретного гена в организме, будь то культура клеток, червь, муха, мышь, дрожжи или рис. Потом найденные последовательности синтезируют и полученные молекулы используют в экспериментах.
По словам Виктора Чмыхало, в 2021 году было известно более чем о 25 препаратах на основе технологии РНК-интерференции, которые находились в разных фазах клинических испытаний, большинство из них проходят оценку эффективности и безопасности. Новые соединения должны помочь в лечении рака молочной железы, легких, прямой кишки, яичников, желудка, почек, мочевого пузыря. Проводятся также исследования по терапии вирусных заболеваний и спинальной мышечной атрофии с помощью микроРНК.
Есть надежда и на то, что понимание механизмов регуляции активности генов позволит найти способ «ремонтировать» людей до возникновения проблем в организме, а это прямой путь к здоровому долголетию.
Включить искусственный интеллект
Премия по физике присуждена «крестным отцам» искусственного интеллекта — американцу Джону Хопфилду и Джеффри Хинтону, представляющему одновременно Великобританию и Канаду. Ученые создали инструменты для обучения нейронных сетей, которые лежат в основе нынешнего бума ИИ. Напрямую это открытие к физике не относится, что вызвало некоторое недоумение в научном сообществе, но, как отметила председатель Нобелевского комитета по физике Эллен Мунс, при разработке методов обучения были использованы инструменты и модели из области физики. Да и нет у премии номинации «компьютерные науки», а ведь самые удивительные открытия последних десятилетий совершаются именно в этой сфере.
Итак, в 1982 году биолог-теоретик Джон Хопфилд создал компьютерную модель мозговой структуры, которая могла обучаться и распознавать закономерности. Эта сеть описывала связи между виртуальными нейронами как физические величины, сохраняла загруженные в нее шаблоны информации в низкоэнергетическом состоянии, а при появлении чего-то похожего могла их воссоздавать. Позже эта суперспособность сети получила название ассоциативной памяти, потому что действовала так же, как человеческий мозг, который пытается вспомнить слово или понятие на основе связанной с ним информации.
Через несколько лет профессор информатики Джеффри Хинтон развил идею Хопфилда: создал многоуровневую версию сети, использовав принципы статистической физики, которая описывает системы, состоящие из большого количества частей. Новая сеть могла распознавать и классифицировать изображения, а также самостоятельно генерировать примеры того же типа, на которых была обучена. Для обычного программного обеспечения, основанного на пошаговых вычислениях, подобные функции недоступны.
Впрочем, в то, что примитивная имитация человеческого мозга станет предвестником очередной промышленной революции, долгое время не верили даже ее создатели. В 2000 году в журнале Nature Джеффри Хинтон писал, что эти сети — «сильно идеализированные модели, которые отличаются от реальных биологических нейронных сетей так же, как яблоки отличаются от планет», и называл их неэффективными с точки зрения вычислений.
Но не прошло и четверти века, как зазвучали голоса, призывающие к обеспечению гарантий в отношении искусственного интеллекта. В 2024 году на одной из конференций по ИИ доктор Хинтон говорил, что нейросети уже сейчас превзошли способности человеческого мозга благодаря возможности использовать для генерации знаний несколько копий алгоритма, работающих параллельно. Уже сейчас ИИ влияет на многие аспекты нашей жизни, от развлечения до обучения и кропотливой работы над созданием презентаций и графиков, а в будущем, предполагают ученые, это влияние вырастет многократно, прежде всего в области химии. С помощью Big Data и систем искусственного интеллекта ученые ищут сверхпроводники, работающие при комнатной температуре, а также ставят на поток получение перспективных молекул для фармакологии.
«В отличие от многих других сфер приложения ИИ, где дельту маржинальности проходят за год-два, здесь можно развиваться столетиями, и все равно останется потенциал для роста. Химия технически бесконечна. Количество соединений, которые можно синтезировать только как малые органические молекулы, — 10 в 60-й степени», — комментирует и. о. директора Института проблем передачи информации РАН Максим Федоров.
Создать все, что хочешь
Премия по химии вручена непосредственно за разработку прикладной системы искусственного интеллекта. В истории Нобелевской премии такое произошло в первый, но наверняка не в последний раз. В данном случае комитет отметил вклад в компьютерный дизайн белков, которым обогатили химическую науку Дэвид Бэйкер из Вашингтонского университета в Сиэтле, а также Джон Джампер и Демис Хассабис из Google DeepMind в Лондоне.
Эти ученые открыли возможность создавать новые белки с заранее выбранными функциями «одним нажатием кнопки». Белки — основа существования всех живых тел (они поддерживают форму клеток, катализ, транспорт, моторику и многие другие сложные регуляторные функции различных систем организма), а также ключевой элемент дизайна современных лекарств. С точки зрения химии они представляют собой полимер, состоящий из аминокислот, которые, взаимодействуя друг с другом, образуют стабильные трехмерные структуры.
Структура белка определяет его функцию, а аминокислотная последовательность — структуру. Принцип, по которому цепочки складываются в устойчивую форму, вряд ли когда-либо будет разгадан: его знает только природа, которая непрерывно совершенствует элементы всего живого в процессе эволюции. Ранее структуру белков определяли в прямых экспериментах — это было долго, сложно, дорого и не всегда возможно из-за ограниченности методик. Заслуга нынешних лауреатов в том, что они нашли простые способы предсказывать дизайн белков из последовательности, то есть собирать «полимерный конструктор» без инструкции.
Пионером в этой области стал Дэвид Бейкер, который еще в начале 2000-х годов вместе с командой разработал программу Rosettа для создания белков с заданными свойствами. А спустя несколько лет Джон Джампер и Демис Хассабис представили программу AlphaFold, которая позволяет прогнозировать трехмерные структуры белков по известной последовательности аминокислотных остатков. Эксперимент 2020 года показал, что предсказанные с ее помощью белки практически не отличаются от существующих в природе биополимеров, по которым уже получены рентгеноструктурные данные.
«На сегодня эта программа представляет собой наиболее впечатляющий пример применения методов искусственного интеллекта в естественных науках; она основана на нейросети, обученной на громадном количестве известных белковых структур», — поясняет завкафедрой физики полимеров и кристаллов физического факультета МГУ академик Алексей Хохлов.
С помощью AlphaFold стартап Insilico Medicine из Гонконга, основанный аспирантом МГУ им. М. В. Ломоносова Александром Жаворонковым, создал препарат для лечения фиброза — специфической разновидности пневмонии, которая часто приводит к летальному исходу и против которой пока нет эффективной терапии. Процесс разработки нового лекарства занял всего 18 месяцев вместо традиционных 6–12 лет. Это первый в мире препарат, сконструированный ИИ. В прошлом году начались его клинические испытания, а Insilico Medicine заявил о синтезе еще одного потенциального лекарства — на этот раз против гепатоцеллюлярной карциномы, причем поиск действующего вещества занял всего 30 дней.
Кроме того, программа позволила биологам из США и Канады синтезировать халицин — новый антибиотик, убивающий возбудителей туберкулеза, псевдомембранозного колита, энтеробактерий и опаснейших ацинетобактерий Баумана, с которыми не в силах справиться известные препараты. До этого новые классы антибиотиков не удавалось найти более 30 лет.
В настоящее время ученые пытаются создать аналог AlphaFold, нацеленный на создание не существующих в природе белков с заданными свойствами, то есть объединить подходы, отмеченные в двух частях нынешней Нобелевки по химии.
Эту тему уже подхватили стартапы по всему миру. Например, в России компания «Синтелли» продвигает одноименную ИИ-платформу для органической и медицинской химии, опирающуюся на базу в 150 млн соединений и объединяющую 70 моделей машинного обучения; Институт искусственного интеллекта AIRI Сбера собрал крупнейшую в мире базу по квантовой химии для разработки лекарств; МФТИ совместно с VK и упомянутой выше Insilico Medicine запустил нейросеть из семи слоев для поиска лекарства от рака. На том же поле трудятся ИТМО и Институт органической химии.
Для нового сегмента бурно развивающегося рынка требуются квалифицированные кадры. Как отмечает Максим Федоров, спрос на специалистов, способных писать алгоритмы для поиска перспективных соединений, сегодня многократно, раз в десять, превышает предложение. При этом ИИ не вытеснил химиков и биологов с рынка труда, хотя многие до сих пор опасаются, что синтетический разум заменит структурную биологию. Однако компьютерный дизайн лекарств только первый шаг в любом проекте, за ним должны последовать традиционные эксперименты с «живой» проработкой всех деталей и тщательной проверкой «искусственных» выводов.
