Лабораторный убийца

— Почему именно грипп — главный претендент на то, чтобы стать виновником будущей опасной пандемии?

— Про вирус гриппа уже хорошо известно, насколько он может быть опасен, в том числе благодаря достаточно безумным экспериментам.

Есть известная вирусологам работа о реконструкции вируса испанки 1918 года, опубликованная в 2005 году (Tumpey TM et al. Science 310:77–80). Конечно, вирус испанки не мог сохраниться, его нет ни в человеческой, ни в животной популяции. Но возникла догадка, что его можно найти там, где всегда холодно. Его нашли в замороженном виде в теле человека, умершего от «испанского» пандемического гриппа в 1918 году; его тело сохранилось в леднике на Аляске и никогда не размораживалось. Вернее, ученые нашли не сам вирус, а его фрагменты — «эрэнковый» (от РНК) вирус не может сто лет храниться даже в холодильнике. Но удалось найти и прочитать его куски, пересечение которых дало весь текст вируса испанки.

Но самое интересное произошло потом. Йосира Каваока, ученый с противоречивой репутацией и слишком, на взгляд многих, смелыми экспериментами, и его группа посмотрели на опубликованную последовательность вируса испанки и, используя обратную генетику, фактически сконструировали полную его копию и опубликовали работу об этом в 2007 году (Kobasa et al. Nature 445:319–323). Обратной генетикой эта технология называется потому, что невозможно клонировать РНК, приходится текст вируса создавать сначала в ДНК, внести конструктивные изменения, клонировать, а потом уже получать РНК.

Так вот, этот вирус до сих пор хранится в некоторых (конечно, особо защищенных лабораториях (BSL4 — того же уровня защиты, как китайская лаборатория в Ухане).

Но интересно, что будет, если какой-нибудь сумасшедший постдок его случайно или неслучайно (мало ли, вдруг от него ушла девушка или он разочаровался в мироздании) его выпустит, насколько катастрофически вирус испанки опасен. По этому поводу были разные мнения. Одни считали, что, если это произойдет, возникнет новая пандемия, подобная пандемии 1918 года, и умрет чуть ли не половина населения, другие — что, возможно, он не так уже и опасен, а то, что от испанки умерло до пятидесяти миллионов человек, в большей мере объясняется Первой мировой войной, антисанитарией и связанной с ними бедностью.

Точно мы не знаем — слава богу, никто пока его не выпустил. Но Каваока и коллеги сравнили действия современных штаммов гриппа (включая очень опасный «свиной» грипп) и реконструированного вируса испанки на животных. И оказалось, что на обезьянах вирус испанки оказался смертельное всех.

Были разные гипотезы о его патогенности — что делает его таким опасным. Но оказалось, что вирус испанки опаснее других сразу по нескольким параметрам. У него мутация в ферменте полимеразе, ответственной за размножение, он размножается быстрее. У него также найдена мутация, позволяющая лучше размножаться в легких, и мутация, ответственная за провокацию ненормального иммунного ответа, цитокинового шторма.

Скорость размножения вируса играет огромную роль — в организме происходит соревнование в скорости между вирусом и иммунным ответом. Многие обычные вакцины (от кори, краснухи и других заболеваний) — это ослабленные вирусы, то есть специально сделанные медленными, «вирусы на костылях», и поэтому они не опасны — у нашей иммунной системы есть время для того, чтобы выработать ответ.

Испанка оказалась очень быстрой. И ее реконструкция, конечно, сумасшедший эксперимент.

— И как хранят такие опасные вирусы?

—В лабораториях четвертого уровня, конечно, очень жесткие правила. Но полицейских не ставят возле каждого исследователя. Все равно меры безопасности подразумевают, что сотрудники психически здоровы. Конечно, если надо, не агент спецслужб открывает ящик. Это делают исследователи, прошедшие (как пилоты) долгий тренинг. Но и пилоты, как мы знаем, иногда сходят с ума.

— Но действительно ли, если испанка вырвется на свободу, то будет апокалипсис?

— На самом деле необязательно, я так не думаю. Куски вируса испанки 1918 года циркулируют в разных вариантах современного гриппа. Та пандемия закончилась тем, что те, кто не умер, получил иммунитет против вируса, и он стал проигрывать в человеческой популяции другим штаммам гриппа, но какое-то время сосуществовал с ними, обмениваясь с ними генами. В «свином» гриппе было целых три куска из испанки. То есть, скорее всего, в человеческой популяции есть антитела к кускам вируса испанки, а в 1918 году он был совсем новым.

— Тогда чего следует опасаться больше всего?

— Еще более опасные перспективы открыла другая серия работ ученых, которые изучали изменения в геноме естественного гриппа в популяции птиц. Как мы знаем, грипп живет в популяции птиц, новые его варианты попадают к человеку от них и надолго не задерживаются. Но миграции птиц разносят штаммы по всему миру — скажем, перелетные гуси заражают домашних, те заражают свиней, а уже свиньи — людей, и на этом пути грипп мутирует, приспосабливаясь к новому носителю. Более того, санитарные власти США уже давно требуют от фермеров достаточной изоляции птиц от других домашних животных. И известны случаи попадания в человеческую популяцию, появление вариантов гриппа с летальностью для человека до пятидесяти процентов. Но обычно в этих случаях грипп очень плохо передается от человека к человеку. Это происходит потому, что у оболочечных вирусов эта самая оболочка делается с использованием «хозяина», его оболочка, сделанная в человеке, — другая, чем сделанная в птице. Вирус гриппа, когда он выходит из зараженной клетки, еще не до конца созрел, и его созревание в человеке делает его не таким заразным. Но в науке о гриппе известны мутации, которые позволяют птичьему гриппу стать более «человеческим». Есть по меньшей мере две мутации, которые делают птичьи варианты гриппа более заразными для человека. Понятно, что эти эксперименты тоже велись в лабораториях четвертого уровня защиты, и понятно, что на людях эксперименты делать нельзя, но в животных моделях (на куницах, у них много сходства с человеком) показана адаптация птичьих вариантов гриппа к млекопитающим. Две статьи об этом (Imai M. et al. Nature 486: 420–428 и Herfst S. et al. Science 336: 1534–1541) были отправлены в разные ведущие журналы независимо и почти одновременно в 2012 году. И тут случился скандал: кто-то обратил внимание редакторов на опасность публикации таких данных. Развернулась большая дискуссия, тем более что обычно вспоминают об опасности терроризма. О России, кстати, в таких случаях не говорят.

— Ну, тогда Россия была еще не в моде как главный враг.

— Нет, я думаю, что все понимают: в России многие могут сделать такие вирусы, но не будут. Одна из причин, почему страны так легко договорились о запрете биологического оружия, в том, что его действие трудно предвидеть и локализовать, даже с ядерным оружием в этом смысле меньше проблем. Про вирусы мы не знаем, кого они убьют больше в конце концов. По той же причине после Первой мировой было запрещено химическое оружие, и даже Гитлер его не использовал на поле боя. Когда говорят о биотерроризме, всегда подразумевает либо террористов-смертников из числа исламистов, либо совершенно сумасшедшие режимы, чаще всего Северную Корею.

Повезло с коронавирусом

— Но если говорить о возможных природных вирусах, то опасностей надо ждать от гриппа? Если учесть то, что вы рассказали про испанку и две известные мутации, нам еще повезло с новым коронавирусом?

— Да, и главное в том, что дети практически не заболевают тяжело. Это очень необычно. До сих пор болезни всегда затрагивали в наибольшей мере и стариков, и детей: одних потому, что иммунитет ослаблен, а других — потому что он не сформирован.

— А почему, кстати, дети почти не болеют?

— Была гипотеза, что это связано с тем, что именно дети часто болеют простудой, которая вызывается другими видами коронавирусов, и антитела против них отчасти работают и против нового коронавируса. Но в последних статьях, насколько я видел, эта гипотеза не подтверждается. Однако известно, что экспрессия белка, который помогает коронавирусу проникать в клетки, повыше у пожилых людей. Еще есть гипотеза, что в популяции развитых стран очень много людей, которые сто лет назад не дожили бы до своего возраста при своих заболеваниях. Возможно, для того чтобы болезнь убила человека, у него должны быть накопленные болезни в организме, которых у детей нет. В общем, пока нет ясного и единого ответа на этот вопрос.

И я боюсь, что если не победить пандемию достаточно быстро, то какой-то новый штамм может затронуть и детей. В том числе поэтому так важна достаточно быстрая вакцинация — чтобы уничтожить возможность эволюции коронавируса на массах людей.

— Почему, кстати, не все вакцины такие жесткие по побочкам, как вакцины от коронавируса? Это связано со скоростью создания — не успели оптимизировать дозу?

— На самом деле нельзя сказать, что они такие уж жесткие. Вакцина против оспы была гораздо жестче. Мне кажется, что вакцина против коронавируса по впечатлению такая жесткая, потому что происходит самая быстрая в истории массовая вакцинация в условиях массового доступа к информации. Вакцина против оспы вообще противопоказана была, скажем, беременным, потому что была опасность, что вакцина могла развиться как вирус — системно. Вакцина против оспы была сделана как живой ослабленный вирус. Нетрудно найти старые картинки, на которых дети после вакцины против оспы все покрыты страшными оспинами. Одна из причин, почему вакцинация против оспы была остановлена (помимо того, что болезнь ушла) — большой риск тяжелых побочек. Но эта вакцина спасла человечество от болезни, на протяжении тысячелетий уносившей миллионы жизней.

Да, есть привычные вакцины, которых мы почти не ощущаем и которые дети хорошо переносят. Но это не всегда так. Например, надежная чумаковская вакцина против полиомиелита имеет небольшой, но все же счетный шанс (поскольку это ослабленный, но живой вирус) мутировать обратно и вызвать настоящий полиомиелит.

А вот вакцины против коронавируса — уже огромная статистика, и почти ничего серьезного. Моя мама в Москве, даже несмотря на то что у нее был очень высокий титр антител после болезни, пошла и провакцинировалась «Спутником» (чтобы она смогла лечь в больницу на плановую операцию), и никаких побочек не было.

Вакцинация не личный выбор

— А что будет, если антитела есть, — теоретически возможны опасные аутоиммунные эффекты?

— Не могу сказать в общем. Но я считаю это маловероятным. И меня удивляет, когда сейчас спорят о «возможности». Если бы был март 2020 года, можно было такую дискуссию вести. Но сейчас в разных странах накоплена огромная статистика о применении вакцин против коронавируса, и заметного количества случаев аутоиммунных реакций нет.

— Но мы не можем сейчас знать, что будет, если вакцинировать с имеющимся высоким титром антител — просто пока накоплено мало статистики.

— В Америке рекомендация ждать по крайней мере три месяца после болезни и идти вакцинироваться, так что случаев уже много. В Америке вообще не учитывают конкретные титры антител: ты можешь сдать на антитела — и получить ответ типа «да» или «нет». И это было весьма умное решение (не думаю, что намеренное, впрочем). В том смысле, что никто пока не знает, что значат эти цифры, какой именно титр защищает, тем более что они разные в разных тест-системах. Если в целом, то все говорят, что они не знают, вообще мало что достаточно изучено, но то, что вакцинация помогает, — это, как мне кажется, вполне известно.

Проблема в том, что эпидемиолог не лечит человека, он лечит социум. Когда мы лечим рак, мы не можем получить согласие у всех клеток организма, часть из которых, конечно, пострадает.

— Конечно, нет вопросов про общество (если речь идет о достоверно эффективных вакцинах). Но остается вопрос о личной стратегии.

— Когда люди начинают выбирать личные стратегии, вся логика вакцинации ломается. Конечно, в модели из теории игр самая умная индивидуальная стратегия — когда все быстро вакцинировались, а ты один — нет, но общество стало уже безопасным.

— Как в институциональной экономике — «проблема безбилетника»: все индивидуально хотят быть самыми умными за счет других, поэтому все вместе проигрывают.

— В вирусологии точно такая же проблема. Это дежавю — пять лет назад во время вспышки кори (которая, кстати, пришла из Украины, где был ослаблен режим детской вакцинации) в США была очень громкая полемика — и правые, которые считали, что «никто не может заставить меня вакцинироваться», и левые, «хиппи», которые за все натуральное. Проблема состоит в такой «умной» стратегии — в том, что как раз ребенок таких вот «самых умных» имеет наибольшие шансы заразиться и умереть. Идея, что ты один такой умный, никогда не работает. Калифорнийских хиппи, которые ничего чужеродного в организм своих детей не пускают, приезжают в Диснейленд, и их там заражают мексиканские дети или туристы из Европы. Были тысячи случаев, в том числе погибшие.

— Есть ли специфическая проблема с вакцинацией от коронавируса? Все-таки большинство привычных детских вакцин по коллективной памяти населения не дают так много заметных побочных эффектов.

— Опять же не так. Вакцина от гриппа часто дает повышение температуры. Но в целом все производители вакцин от коронавируса находились в ситуации войны. Они боялись не побочек, а того, что не сработает. И многие не сработали. Идея была в том, что лучше больше, чем меньше. Возможно, дело в высокой концентрации вакцины. Хотя не исключено, что такой эффект имеет сам антиген — вирусный спайк-белок в случае аденовирусных и РНК-вакцин. Так тоже бывает. В вакцине Johnson & Johnson было меньше обычных регулярных побочек вроде высокой температуры, в ней была меньшая концентрация, но и меньшая эффективность, на нее многие рассчитывали как раз из-за мягкости, но перестали применять из-за найденных редких серьезных эффектов типа тромбов и одновременно невысокой эффективности.

— А эффективность привычных вакцин выше или ниже эффективности вакцин против коронавируса?

— Эффективность разная — у вакцин против гриппа не очень большая, в районе пятидесяти процентов (вероятность заболеть уменьшается всего в два раза), но дающая значительный эффект в популяции. Пожилые люди в США в массе прививаются от гриппа, и уровень заболеваемости в этой группе упал в разы — об этом есть надежная статистика. Вакцина от кори эффективна на 95 процентов, на 89 процентов — от краснухи, что очень хорошо, но это меньше, чем у лучших вакцин против коронавируса. 95 процентов эффективности — это фантастически хорошо. Столько же эффективности и у вакцины от оспы, и оспа была побеждена. Ста процентов не бывает.

— А в момент, когда ты вакцинирован и у тебя начинаются побочные эффекты вроде температуры, — ты больше или меньше подвержен заболеваниям?

— Я думаю, меньше, если речь идет о риске заболеть, потому что важную роль играет интерфероновый ответ, который мобилизует вакцина, и он не специфичен к конкретной инфекции. А вот если у пациента есть хроническое инфекционное заболевание, вакцинация может еще чуть больше истощить иммунитет, и так ослабленный болезнью.

— Но при этом в первую очередь вакцинировали людей с хроническими болезнями — стариков.

— Конечно, потому что вирус их первыми и убивает, а вакцина не убивает. Она защищает.

Что нужно биотеррористу

— Вернемся к опасностям, которые может породить человек. Насколько сложно технологически для террориста создать и нарастить, скажем, опасный грипп? Это какого типа квалификация нужна?

— С одной стороны — сложно. Но мир меняется. Еще тридцать лет назад были технологические лидеры — США, СССР, Европа, Япония. Сейчас специалисты достаточной квалификации есть везде в мире. Сильный ученый может поехать поработать в любую страну, скажем в новый центр в Дубае или в Ливан, просто делать интересную науку. После распада СССР американцы долго спонсировали «Вектор» не потому, что боялись, что будут проданы, скажем Ирану, какие-то технологии, а того, что ученые разъедутся по всему миру и там смогут делать потенциально опасные вещи. В наше время не нужно ничего создавать с нуля, достаточно пригласить знающих специалистов. Сейчас в мире очень много ученых, которые могли бы сделать что-то подобное. Промышленное производство — это сложно, сделать что-то опасное в лаборатории — нет. И необязательно говорить ученому, что его работа нужна для массового убийства, можно сказать, что это секретный проект для того, чтобы сделать безопасной нашу страну, и просто работа за интерес, за интересную науку. Это же и вправду интересно понять, какая мутация делает грипп суперопасным. То есть найти ученого можно, а оборудование нужно довольно простое — это делается не в подвале, но обычная лаборатория вполне годится.

В лаборатория четвертого уровня жесткие правила. Но полицейских не ставят возле каждого. Меры безопасности подразумевают, что все психически здоровы

— Если опасные вирусы получить так просто, почему этого не делают разные безбашенные террористы?

— Мой любимый вопрос студентам на моих лекциях по вирусологии: «Какой самый лучший вирус — кандидат на оружие и почему террористы до сих его не применили?» На сайте американского Центра по контролю и предотвращению заболеваний (CDC) на самом деле есть список самых потенциально опасных биологических агентов, которые могли бы стать оружием. В категории А там из вирусов есть только сибирская язва, оспа, лихорадка Эбола, аренавирусы (вирус лимфоцитарного хориоменингита).

Но правильный ответ о лучшем кандидате на оружие — оспа. Скажем, с вирусом Эбола будут проблемы у потенциальных бойцов какого-нибудь ДАИШ (организация запрещена в России. — «Эксперт»). И первая из проблем — как эти вирусы произвести, не убив себя. Во-первых, нет вакцины…

— Но против Эболы есть.

— Ну да, но статистика из Африки показывает, что она не дает гарантии (хотя и не было глобальных вакцинаций всей страны). В любом случае наработать значительное количество опасного вируса и распылить, например, в нью-йоркском метро будет сложно, даже готовые на все самоубийцы, скорее всего, его не довезут. Вторая проблема с совсем опасными вирусами после летальности и короткого инкубационного периода — их нестабильность. «Эрэнковые» оболочечные вирусы очень нестабильны, идея, что они долго живут, скажем, на дверной ручке, для большинства из них неверна. Например, с вирусом ВИЧ так: если ты возьмешь раствор с очень высоким титром вируса и капнешь на стол, то к моменту, когда капля высохнет, вируса уже практически не будет. Почему все опасались оспы? Потому что можно надежно провакцинироваться и, следовательно, безопасно наработать вирус в огромных масштабах и не умереть. И во-вторых, ее можно высушить, и в этом порошке будет месяцами храниться вирус.

Без порошка для террористов-самоубийц теоретически мог быть возможен такой ход — себя заразить и потом приехать в страну. Цель — кашлять и распространять. Но опять же Эбола не подходит — недолго он будет ходить. Инкубационный период у той же оспы длится дольше. Тем более что сейчас уже все не имеют иммунитета против оспы — она исчезла, и до начала новой массовой вакцинации могут погибнуть миллионы. С ней проще, чем, скажем, конструировать новый грипп или вариант Эболы.

— А были ли случаи, когда люди применяли вирус как убийцу?

— Самый, пожалуй, безумный эксперимент по применению убийственного вируса был проведен между 1951 и 1959 годами для уменьшения популяции кроликов в Австралии (Marshall ID, Fenner F. J Hyg (Lond). 1960 Dec; 58(4):485–488.). Искусственно привнесенный в популяцию вирус миксоматоза действительно уничтожил больше 99 процентов кроликов в этой стране, потом вызвал эпизоотии («эпидемии» у животных) в Европе, но впоследствии стал гораздо менее смертельным. Уже тогда были страхи, что вирус может стать заразным и для человека, но этого, к счастью, не произошло.

Хочется надеться, что сейчас накопленные знания будут применены для защиты от угроз, а время безумных экспериментов прошло.