Аутоиммунные заболевания пока не поддаются терапии. При всех успехах медицины в этой области существующие методы лечения даже не позволяют добиться их устойчивой ремиссии, а лишь поддерживают организм, частично компенсируя функции пораженных органов, или отодвигают острую фазу на более поздний срок. В перечне таких патологий — серьезно осложняющие жизнь миллионам людей сахарный диабет 1-го типа, псориаз, рассеянный склероз, красная волчанка и др. Они возникают из-за ошибок в работе иммунной системы, которая начинает воспринимать здоровые ткани организма как чужеродные и атакует их.
В норме наша защитная программа нацелена на уничтожение «врагов» — вирусов, бактерий и раковых клеток. При обнаружении их в организме сначала включаются клетки врожденного иммунитета: они вызывают локальное воспаление, блокируют в воспаленном участке инородные молекулы и убивают их. Если эта стратегия не срабатывает, то клетки переносят пептиды белков «пришельца» и окружающих их тканей в лимфоузлы. Там активируется вторая линия защиты — клетки адаптивного иммунитета Т-лимфоциты, которые случайным образом формируют уникальный набор рецепторов (Т-клеточные рецепторы, ТКР), способных обнаружить любой посторонний антиген. Число возможных вариаций ТКР почти бесконечно, по последним подсчетам, это 1048. Среди них находятся и те, которые при необходимости распознают угрозу. В лимфоузлах Т-клетки делятся, активируются и отправляются в поврежденную ткань, где отыскивают свои антигены, уничтожают паразитов и зараженные ими клетки. Иногда в процессе случайной сборки появляются ТКР, ошибочно распознающие опасность в пептидах организма-хозяина. По одной из версий, такое снижение селективных способностей Т-лимфоцитов, которые вдруг начинают путать «своих» и «чужих», может быть связано с тем, что в отдельных случаях чужеродные и собственные пептиды организма имеют схожие фрагменты. По другой, у этого сбоя есть более глубокая причина — чрезмерное увлечение человечества гигиеной и антибиотикотерапией, повлиявшее на базовые настройки иммунитета.
Так или иначе, потенциально опасная часть Т-лимфоцитов может быть активирована в организме человека. Считается, что это происходит не само по себе, а при стечении обстоятельств — генетической предрасположенности человека к конкретному аутоиммунному заболеванию и воздействия внешнего фактора, например проникновении инфекции или разрыва тканей при травме.
Нет клетки — нет проблемы
Аутоагрессивные Т-клетки с их уникальными поверхностными маркерами ТКР — очевидная мишень для таргетной терапии аутоиммунных заболеваний. Несмотря на сложность с идентификацией таких лимфоцитов в организме, в последнее десятилетие наметился прогресс в регуляции их нежелательной активности. Он связан с появлением нового класса препаратов против отдельных патологий — моноклональных антител, которые способны с высокой точностью воздействовать на факторы, стимулирующие Т-клетки к атаке. Они приносят облегчение пациентам, но не останавливают болезнь полностью: лимфоциты хоть и медленнее, но продолжают разрушать ткань. Кроме того, эти лекарства ведут к иммуносупрессии, что повышает риски инфекционных заболеваний, а также вызывает привыкание.
Сегодня надежды на кардинальное решение проблемы аутоиммунных заболеваний связывают с новой стратегией, разработанной в РНИМУ им. Н. И. Пирогова и Институте биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова (на разных этапах в исследование были также вовлечены ученые из Стэнфордского университета и американской частной биотехнологической компании). Она состоит в избавлении организма от первопричины иммунных сбоев — аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов. Впервые этот подход был применен в создании лекарства против ассоциированной с геном HLA-B27 болезни Бехтерева (анкилозирующего спондилоартрита), поражающей суставы вплоть до их обездвиживания.
Эту патологию сейчас лечат иммунодепрессантами, которые, как известно, системно подавляют иммунитет и не влияют на прогресс заболевания, или антицитокиновыми антителами, которые эффективно гасят воспаление и снимают боли, но при этом не останавливают разрушение здоровых тканей.
Испытание инъекцией
Ученым удалось выявить характерные паттерны ассоциированных с болезнью Бехтерева ТКР, которые отсутствовали у здоровых людей. Все они относились к структурному семейству TRBV9, составляющему примерно 4% от всех Т-клеток организма.
«В связи с тем, что у разных пациентов Т-клеточные рецепторы имели хотя и высокогемологичные, но все-таки различные мотивы в антигенраспознающей части, создание моноклонального антитела, которое распознавало бы все их многообразие, было невозможным. Поэтому возникла идея удалять из организма пациентов все TRBV9-позитивные клетки», — рассказали нам в НИМУ им. Пирогова.
Создание моноклонального антитела, которое распознавало бы все многообразие Т-лимфоцитов с нужными маркерами, было невозможным. Поэтому возникла идея удалять из организма пациентов всю сомнительную Т-популяцию
К проекту подключилась фармкомпания Biocad, где с помощью генной инженерии было создано цитотоксическое антитело BCD-180, способное распознавать искомый тип Т-клеточных рецепторов и провоцировать его уничтожение, подключая к процессу макрофаги, клетки-киллеры врожденного иммунитета, и постоянно присутствующие в крови защитные белки.
Ученые рассчитывали, что оно способно полностью остановить патологические процессы при болезни Бехтерева. Тестирование препарата на обезьянах показало обнадеживающие результаты — вплоть до фиксации нулевого уровня Т-клеток с TRBV9. В клинических исследованиях в числе первых лекарство испытывал один из авторов методики — известный биохимик, ректор РНИМУ им. Пирогова, академик Сергей Лукьянов. Он более 30 лет лечился от анкилозирующего спондилоартрита консервативными методами, которые с разной степенью эффективности снимали суставные боли за счет подавления механизма воспаления, но не останавливали прогресс болезни. Введение антиTRBV-9 практически сразу подействовало на клетки-мишени: целевая популяция клеток стала истощаться, что сопровождалось улучшением состояния пациента в течение трех месяцев.
Однако спустя десять месяцев симптомы заболевания частично вернулись, а в анализе периферической крови участника эксперимента снова были выявлены патогенные мотивы ТКР в популяции Т-клеток. Для авторов исследования это стало подтверждением того, что они на правильном пути — по крайней мере, мишень для терапии выбрали верно. Для дальнейшего лечения было решено вводить инъекции антиTRBV-9 каждые четыре месяца, что привело к устранению нежелательного мотива в крови и последующей стойкой ремиссии заболевания, которая сохраняется более четырех лет. Спустя три года после начала испытаний рентгенография показала удивительный для такого диагноза прогресс: купирование заболевания в шейном отделе позвоночника, а также деградацию патологического нароста на суставе бедра, который рос все предыдущие годы до начала экспериментальной терапии. Это был первый в истории клинический случай, когда развитие болезни Бехтерева удалось остановить на длительный срок без влияния на воспалительные цитокины, а также добиться уменьшения структурных изменений суставов.
Небольшая ротация
Закономерным кажется вопрос: а безопасны ли такие «игры» с иммунитетом? Более ранние попытки медицинской науки подправить функционал иммунной системы на первый взгляд сводились к менее радикальным методам — подавлению либо стимулированию защитных реакций организма. Сегодня даже к этим условно проверенным стратегиям отношение в науке неоднозначное. Иммунологи все чаще говорят, что отдельные иммуностимуляторы повышают риск развития аутоиммунных и даже онкологических заболеваний; бесконтрольный прием модуляторов истощает естественный иммунитет, а злоупотребление иммунодепрессантами ослабляет потенциал иммунной системы.
Считается, что новая терапия не подавляет системно какую-либо ветвь Т-клеточного ответа. Функции выбитых из репертуара клеток берут на себя их исправно работающие «коллеги»
В данном случае речь идет о «вытравлении» из организма целой популяции Т-лимфоцитов. При этом известно, что маркер TRBV9, служащий приманкой для «клеток-убийц», имеют не только аутоиммунные клетки, но и часть нормальных, не вовлеченных в разрушительный для здоровых тканей процесс (всего их, напомним, 4% от всех Т-клеток), и все они будут выбиты из репертуара иммунной системы. Однако авторы стратегии убеждены, что это безопасно.
«Такая терапия не подавляет системно какую-либо ветвь Т-клеточного ответа, а остальные 96 процентов репертуара ТКР в значительной степени покрывают антигенные специфичности, необходимые для полноценной иммунной защиты. Следовательно, лечение не должно быть связано с риском иммуносупрессии», — прокомментировали в РНИМУ им. Пирогова.
Иными словами, при уничтожении полезной Т-клетки с маркером TRBV9, которая, к примеру, может служить оружием против вируса гриппа, среди сотен миллионов других Т-лимфоцитов найдется тот, кто заменит «коллегу» в борьбе с вирусом. Подозрений, что такая ротация может запустить каскад новых бесконтрольных перестроений, у ученых пока нет.
Более того, они наметили продолжение исследований антиTRBV9-терапии применимо к другим заболеваниям, ассоциированным с геном HLA-B27: псориатическому артриту, острому переднему увеиту, ювенильному идиопатическому артриту и болезни Крона. Уже доказано, что патологический мотив ТКР у носителей этих недугов универсальный.
Рассматривается возможность применения стратегии по уничтожению отдельных популяций Т-клеток для лечения других аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1-го типа, рассеянный склероз, красная системная волчанка.
Описанный подход преподносится мировым научным сообществом как будущая революция в медицине. Ему выдают авансы и в России, и за рубежом. Если третья фаза клинических исследований завершится успешно, в нашей стране будет создан первый в своем классе препарат с принципиально новым механизмом действия, который может послужить основой для большой линейки лекарств против аутоиммунных заболеваний. Скептики, конечно, скажут, что иммунология слишком молодая наука и стоит подождать несколько десятков лет, прежде чем делать выводы о безопасности столь радикальных вмешательств в тонкие балансы иммунитета. Но доказательная медицина с ее мощными инструментами молекулярного анализа сегодня на стороне прогресса.
