Сейчас наука находится в начале пути — на этапах доклинического и клинического подтверждения надежных корреляций между составом микробиоты и течением конкретных заболеваний. Большой авторитет в этой области имеет группа российских ученых под руководством Валерия Даниленко, заведующего отделом генетических основ биотехнологии Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН. Результаты ее исследования на тему «микробиом — аутизм» недавно были опубликованы в Nature.

Мы поговорили с Валерием Даниленко о сложностях «микробиомной теории», ее региональном значении, многообещающих рыночных перспективах и ожидаемой поддержке в России.

— Валерий Николаевич, что хотят понять или найти ученые, исследуя микробиом человека?

— В современном понимании микробиом — это полифункциональный орган, который интегрирует взаимодействие различных систем и органов человека и в значительной степени определяет его коммуникацию с внешней средой. Ученые разных направлений — генетики, медики, нейрофизиологи, системные биологи, биоинформатики — пытаются найти ответ на вопрос, как функционирует эта сложная многоуровневая система. Но первоначально стояла более простая задача: понять, как функционирует ось «микробиота — кишечник — мозг», какие сигнальные системы и сигнальные молекулы осуществляют эту коммуникацию.

В 1998 году знаменитый британский доктор-нейробиолог Майкл Гершон опубликовал научную статью, в которой впервые дал определение «кишечная микробная экосистема — второй мозг»; впоследствии американский ученый профессор Марк Лайт развил эту идею. Его теория основывалась на экспериментальных данных о том, что бактерии, населяющие кишечник человека, способны синтезировать те же вещества, которые синтезируются нейронами головного мозга и центральной нервной системой. Речь идет о нейротрансмиттерах (серотонине, дофамине, гама-аминомасляной кислоте и других) и нейропептидах.

Такой подход был экстремально новым веянием в науке, научное сообщество его встретило скептически. Обсуждались вопросы, как синтезируемые бактериями вещества попадают в кровь, в мозг, ведь многие вещества неспособны пересечь гематоэнцефалический барьер… К тому же микробиом изменчив как на протяжении жизни отдельного человека, так и у разных представителей различных этнокультурально-региональных групп населения, в связи с чем возникали вопросы политкорректности темы — в ней многие видели явный намек на генетическое неравенство людей.

Исторически все это развивалось очень непросто. В МГУ меня, как генетика, учили, что гены отвечают примерно за четверть свойств и болезней человека, а две трети определяют внешние условия, социум. А тут, оказывается, микробиом опосредованно влияет на все, что с нами происходит. Но появились новые методы, прежде всего метагеномное секвенирование; все больше научных групп стали изучать микробиом человека; поддержали это направление авторитетные в своих областях ученые из США, Канады, Нидерландов. В дальнейшем было установлено, как синтезируемые бактериями вещества упаковываются в мембрану (везикулы) и легко проникают в кровяное русло, преодолевают гематоэнцефалический барьер и посредством метилирования, ацетилирования и других хорошо известных сейчас механизмов запускают ряд изменений в мозге. Появились также данные, что есть биомаркеры микробиома, которые коррелируют с онкологическими заболеваниями, и соответственно, понимание, что эти знания можно использовать в иммунотерапии рака.

Все это способствовало росту интереса к этому направлению и росту инвестиций в него. Сегодня микробиом изучается как все другие органы человека, стало общепризнанным определение: микробиом (микробиота) — это новый эндокринный орган, второй мозг человека. Есть понимание, что именно здесь может произойти прорыв в решении многих проблем, таких как аутизм, метаболический синдром, ожирение и даже онкология. Уже не выглядит неправдоподобной гипотеза, что микробиом в большой степени определяет вкусовые качества, сексуальное поведение, когнитивные свойства, способность человека к обучению, и все это можно корректировать, воздействуя на состояние микробиома.

Первый период становления микробиома длится до трех лет, в это же время наиболее активно формируется мозг, так как бактерии, населяющие ребенка, в значительной степени определяют его эпигенетическое формирование, влияя путем метилирования, ацетилирования и других механизмов

— А что изначально влияет на становление микробиома, какие факторы способствуют формированию его наилучшей, здоровой версии?

— Считается, что в период нахождения в утробе матери кишечник ребенка относительно стерилен. Далее вступают в силу факторы формирования микробиома: это и способ рождения — естественный или кесарево сечение; тип вскармливания — молоко матери или специальное детское питание. Первый период становления этого органа длится до трех лет, в это же время наиболее активно формируется мозг, так как бактерии, населяющие ребенка, в значительной степени определяют его эпигенетическое формирование, влияя на становление мозга путем метилирования, ацетилирования и других эпигенетических модификаций генетического материала (ДНК) мозга. Формирование микробиома неразрывно связано с формированием центральной нервной системы и мозга человека на протяжении его жизни. Выяснилось, что тип питания, стиль жизни, окружающая среда, прием лекарств и стрессы различной природы на протяжении всей жизни влияют на композицию генов штаммов разных видов бактерий, населяющих кишечник человека. Как это происходит и какова роль микробиома в этом процессе — одна из интереснейших тем развития современной науки.

Сигнатура здорового микробиома представлена восемью ключевыми видами бактерий, содержащих около десятка генов, кодирующих вещества с нейромодулирующей активностью. Ее следует проверять на протяжении всей жизни, так же как и параметры, характеризующие
любой другой орган

Восемь ключевых бактерий

— Известен ли «золотой стандарт» микробиома, и как его можно вычислить для всех людей или конкретного человека?

— Как и любой другой орган человека, микробиоту можно охарактеризовать с точки зрения метагеномики, генетики, микробиологии, биохимии, физиологии, медицины. Существует несколько международных баз данных, описывающих микробиом здоровых и больных людей из различных регионов мира: геномные, протеомные, метаболомные, омиксные и др. Все это стало возможным благодаря тому, что лет семь-восемь назад ученые осознали необходимость описания микробиома в норме, то есть его «золотого стандарта» для популяции определенных групп людей и для каждого человека индивидуально. Наша группа из отдела генетических биотехнологий Института общей генетики имени Вавилова, параллельно с исследователями из Бельгии, ввела понятие сигнатуры «ген(-ы) — бактерия (вид, штамм)» для характеристики метагеномных результатов микробиома.

Известно, что микробиом кишечника населяют около тысячи видов различных бактерий. Эти организмы, в частности хорошо известные бифидобактерии и лактобациллы, синтезируют много полезных веществ с иммуномодулирующей, нейромодулирующей и противовоспалительной активностью. На первом этапе мы определили, какие виды бактерий содержат гены, ответственные за продукцию веществ, важных для здорового поддержания функционирования организма человека. В итоге был выявлен «золотой стандарт» — сигнатура для микробиомов, секвенированных на тот период метагеномов здоровых людей. Сигнатура представлена восемью ключевыми видами бактерий, содержащих в своем геноме около десятка генов, кодирующих вещества с нейромодулирующей активностью. Сигнатуру, характеризующую состояние микробиома человека, следует уточнять на протяжении его жизни. Собственно, так же как и параметры, характеризующие любой другой орган. Сигнатуры «бактерия/ген» были позднее определены для характеристики иммуномодулирующего и противовоспалительного потенциала микробиомов. Это позволит создать диагностикумы, с помощью которых можно будет распознавать наличие в микробиоме определенных генетических комбинаций бактерий, и диагностировать заболевания, развитие которых коррелирует с состоянием микробиоты.

— Есть ли понимание, что первично при развитии патологий, которые доказанно коррелируют с состоянием микробиоты, — нарушение микробиома или функциональный сбой в организме, который, возможно, и влечет за собой изменение бактериального состава кишечника?

— Это типичный вопрос: что было раньше, яйцо или курица? Различные заболевания коррелируют с нарушением определенных композиций генов микробиоты, но что первично, зависит от конкретного заболевания. В некоторых на основе анализа ретроспективных данных уже экспериментально показано, что первичным является изменение микробиома. Один из примеров — исследования микробиома людей, приехавших на определенный срок в Арктику. Они попадают туда после прохождения медосмотров абсолютно здоровыми, но оказываются в нестандартных для себя условиях — с иной продолжительностью дня, температурным режимом, солнечной активностью, циркадными ритмами и так далее. Первым на эти «стрессы» реагирует микробиом. Сначала у людей начинается дисбиоз, а через несколько месяцев диагностируется депрессивное состояние и кардиологические заболевания. Через полгода они уже вынуждены уезжать обратно.

В случаях с COVID-19 наблюдается обратная связь, здесь уже нарушения микробиома являются следствием изменения работы органов, а потом уже эти нарушения запускают последующий каскад реакций в организме. Кстати, одно из предположений: первичный иммунный ответ на вирус может быть также связан с состоянием микробиома. Определенные бактерии в микробиоме могут синтезировать вещества, способствующие устойчивости к ковидной инфекции, и уничтожать вирус. Это объясняет, почему одни люди, даже прошедшие вакцинацию, заболевают этим вирусом, а другие — нет.

Аутизм и депрессия

— В фокусе ваших исследований — влияние микробиома на развитие неврологических заболеваний. Какие здесь результаты?

— Да, мы изучаем воздействие микробиома на развитие аутизма у детей, паркинсонизма, депрессивных состояний. В частности, в июне вышла публикация в Nature Neuroscience с нашим участием, в которой мы концептуально суммировали достижения и перспективы исследований в области «микробиом — аутизм» и предложили на примере аутизма новые параметры, которые могут применяться в диагностике; мы называем их «функциональной архитектурой заболевания». Это понятие интегрирует сигнатуру, описывающую микробиом в норме и патологии, и биомедицинские параметры состояния организма.

Детский аутизм — заболевание комплексное и гетерогенное по своей природе. Установлена корреляция заболевания с изменением композиции микробиома. Мировая наука по этому направлению только в начале пути. Не будем спешить. Мне лично одно очевидно: терапия через коррекцию микробиома — это перспективный путь лечения некоторых форм аутизма. Мы также активно занимаемся поиском решения проблемы депрессии, связанной со многими факторами, в том числе с постковидным синдромом и нахождением людей в горячих точках. Планируем создавать препараты, которые могли бы восстанавливать микробиом и снимать симптомы депрессивных состояний.

Мы считаем, что в этой области можно быстро перейти к персонифицированной медицине, по крайней мере к регионально адаптированной, для поддержания здоровья отдельных групп населения, использующих определенную пищу, живущих в конкретных условиях окружающей среды, включая специфику социальных отношений. Причем это должны быть национальные проекты, поскольку исходно оцифрованный микробиом разных этнорегиональных групп населения сильно отличается.

— Насколько известно, у вас в разработке препараты от депрессии. Что это за лекарства, на каком они этапе и когда планируете выпускать их на рынок? 

— Препараты нового поколения, которые мы разрабатываем как антидепрессант, называются психобиотики. Тот, который уже создан, состоит из трех штаммов: Bifidobacterium longum GT-15, Bifidobacterium adolescentis 150, Lactobacillus brevis 47f. Каждый из этих штаммов был выделен из кишечника организма условно здорового человека. Исследования in vivo и in vitro показали их высокую антидепрессивную активность. Геномы этих штаммов были секвенированы, осуществлен протеомный, транскриптомный и метаболомный анализ, которые позволили выявить комплекс метаболитов, отвечающих за их высокие антидепрессивные свойства. Эти метаболиты — белки, ферменты и низкомолекулярные вещества, обладающие нейромодулирующей, иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. Каждый из этих штаммов уникален по своим свойствам. В настоящее время завершаются доклинические исследования эффективности и безопасности действия препарата на основе всех трех штаммов. Полученные штаммы запатентованы, и их основные свойства опубликованы в научных журналах с высоким импакт-фактором. Сейчас они находятся на стадии завершения доклинических испытаний, в следующем году планируем провести их клинические исследования в Психиатрической клинической больнице № 1 имени Н. А. Алексеева (она же «Кащенко») и Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского. 

Первоначально планируем зарегистрировать их как БАДы, чтобы упростить процедуру доклиники. Будем испытывать их не как основное лекарство, а в комплексе с уже известными антидепрессантами и смотреть, насколько повышается эффективность лечения. Если будут хорошие результаты, будем проводить исследования уже как полноценного лекарственного средства, которое в дальнейшем будет использоваться в комбинации с антидепрессантами. При депрессии фармабиотики, продуцирующие определенные метаболиты, нужно будет принимать постоянно. 

Завтра на рынок хлынет масса фармабиотиков на основе метаболитов бактерий микробиома. Появятся также лечебные продукты питания, поддерживающие организм при разных заболеваниях — онкологии, депрессиях, когнитивных нарушениях, а также при сильных физических нагрузках

Что не так в пробиотиках

— Сейчас для коррекции нарушений микрофлоры кишечника используются пробиотики, которые содержат определенные виды полезных бактерий. Их недостаточно, чтобы поддерживать здоровье микробиома?

— Пробиотики как БАДы — огромный сегмент мирового бизнеса. Как правило, компании не желают и не имеют возможности тратить большие деньги на их детальное исследование. Существующее регулирующее законодательство не требует проведения исследований механизмов их действия, влияния их на композицию микробиома пациента и так далее. Эти исследования вообще недоступны огромному множеству производителей пробиотиков, они могут быть проведены только в нескольких хорошо оснащенных и подготовленных лабораториях мира. Поэтому о большинстве сегодняшних пробиотиков можно говорить лишь как о БАДах для здоровых людей, которые, к сожалению, не предназначены для коррекции конкретных патологий, ассоциированных с нарушением определенного состава микробиоты.

Чтобы лечить людей, нужны лекарственные препараты — фармабиотики, для которых установлен механизм действия, активные ингредиенты, проведены доклинические и клинические испытания; для которых охарактеризованы постбиотики — метаболиты пробиотиков, продуцируемые микроорганизмами. Только в этом случае можно полагаться на терапевтический эффект препаратов и рассматривать их как лекарство. Сейчас это направление только набирает обороты в своей практической реализации, но уже в ближайшие годы мы ожидаем большого прорыва в этой области.

В настоящее время единицы фармабиотиков представлены европейскими производителями; завтра на рынок хлынет масса таких препаратов на основе метаболитов бактерий микробиоты. Появятся также лечебные продукты питания, поддерживающие организм при разных заболеваниях — онкологии, депрессиях, когнитивных нарушениях, сильных физических нагрузках. Разные линейки таких продуктов будут разрабатываться для отдельных категорий людей, работающих в определенных условиях или страдающих определенными заболеваниями. Это будут абсолютно новые продукты, характеризующиеся новыми параметрами — не калориями, не содержанием витаминов, белков и жиров, а наличием нейротрансмиттеров, иммуномодулирующих веществ, метаболитов с противовоспалительной активностью.

— Как обстоят дела с законодательной базой для практического внедрения новой терапии?

— Наверняка во многих странах она в разработке, а Россия в этом плане находится впереди планеты всей. В конце 2020 года у нас был принят закон «О биобезопасности», в котором дано четкое определение микробиома, сказано, что его нужно беречь, что на него негативно влияют многие факторы, в том числе прием антибиотиков, и что при создании новых антибиотиков нужно обязательно проводить исследования их потенциального воздействия не только на почки и печень, но и на микробиом.

— Каким вы видите развитие этого направления в научном и практическом плане в России?

— Я отслеживаю все, что происходит в мире, и оцениваю возможности для прорыва в практической области. Перспективы развития однозначно видны. Кадры есть. На данный момент имеются сложности с поставкой реактивов и материалов в Россию, но при желании все можно делать. Считаю, что нужна национальная программа по микробиому, лечебным и функциональным продуктам питания. И поскольку медико-биологические проблемы — это поле деятельности ФМБА России, я видел бы это ведомство координатором данного направления. Здесь можно довольно быстро, за три-пять лет, создать новое перспективное направление в науке, адекватные технологии и новую отрасль промышленности. Создание национальной программы будет толчком к формированию крупного бизнеса по этому направлению под эгидой заинтересованной госкорпорации и Минпромторга.